行业动态
时下的生物医药界热闹非凡！就在上周，《人类遗传资源管理条例实施细则》（下称《实施细则》）定稿发布，一时间科技界、生物医药界、法律界讨论热烈，气氛喧嚣。 事实上，《实施细则》的出台，并非一蹴而就。自2019年7月1日施行《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（下称《人遗条例》）以来，国际合作新药临床试验的参与各方，一直都期待着《人类遗传资源管理条例实施细则》早日出台。 历时2年多，科技部于2022年3月22日发布了《人类遗传资源管理条例实施细则征求意见稿（征求意见稿）》（下称《实施细则（征求意见稿）》），令我们翘首以盼的实施细则有了眉目。就在上周，《实施细则》定稿发布，并将于2023年7月1日正式施行。 本文将对比2019年发布《人遗条例》、2022年发布的《实施细则（征求意见稿）》以及上周发布的《实施细则》三份文件，从药械临床试验的角度，对部分关键条例进行解读，曲中是非，欢迎讨论！ （一）细化外方单位的定义和认定图片 根据目前我国对人类遗传资源的监管要求，外方单位不得在我们境内采集、保藏我国人类遗传资源，亦不得向境外提供我国人类遗传资源；若外方单位需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动，需采取与中方单位合作的方式进行。根据《人遗条例》的规定，外方单位的定义为“外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构”，中方单位的定义为“我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业”。 与《实施细则（征求意见稿）》一致，该次《实施细则》第十一条将外方单位进一步明确定义为“境外组织及境外组织、个人设立或者实际控制的机构”，同时在十二条细化了对外方单位应包括以下情形： 1.境外组织、个人持有或者间接持有机构百分之五十以上的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益； 2.境外组织、个人持有或者间接持有机构的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益不足百分之五十，但其所享有的表决权或者其他权益足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响； 3. 境外组织、个人通过投资关系、协议或者其他安排，足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响； 4.法律、行政法规、规章规定的其他情形。 基于以上规定，在判断是否属于外方单位时，首先看是否有境外组织或个人持50%以上股权或表决权等情形； 其次是即便境外组织或个人持有不足50%以上股权或表决权等情形时，是否相关权益足以对该机构的决策管理施加重大影响；但是关于监管部门会如何认定构成重大影响，建议应持续关注《实施细则》实施后监管部门在实践中对外资股权低于50%但属于重大影响的判定； 第三，对于通过境外组织或个人通过投资关系、协议或者其他安排能够实质控制的内资企业，比如 VIE架构下的内资企业，亦会被认定为外方单位。 此外，与《实施细则（征求意见稿）》相比，《实施细则》首次新增规定明确“设在港澳的内资实控机构视为中方单位”；虽然何为“内资实控机构”仍有待监管部门的进一步解释和定义，但这显然明确了内资企业设在港澳地区并实质控制的机构在利用我国人类遗传资源管理时不应视作外方单位管理，而应享受中方单位的待遇，这有利于内资企业利用该政策法规在港澳地区对其业务进行布局。 总体来看，很多既往被界定为“外方单位”的本土医药企业，若境外组织或个人持有股份远达不到百分之五十，且对该机构的决议或决策、内部管理无重大影响，将会转归至“中方单位”，对业界来说，无疑是重大利好。 但值得一提的是，关于企业中参与重大“决议或者决策，内部管理的重大影响”的描述在实际判断中相对主观。基于过往认知，是否会出现企业为满足政策要求，导致在外籍人事占股比重、参与公司决策表决及重大影响等方面出现矫枉过正或层层加码的情况，还需要在实践中进行观察。 （二）进一步明确人类遗传资源信息的定义以及除外情形图片 《人遗条例》第二条将人类遗传资源信息定义为利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料；该定义较为宽泛，导致了业内人士在实践中对哪些数据或信息应被定义为人类遗传资源信息时仍持有不少争议。 科技部通过其官网在2022年发布的两篇与人类遗传资源管理相关的官方常见问题解答里，首次正式明确仅收集不含人类遗传资源信息的数据，不在人类遗传资源管理范围（比如心电图数据）；以及采集临床图像数据（如B超、CT、PET-CT、核磁共振、X射线等影像数据，介入、眼底镜、内窥镜、皮肤镜、病理诊断等图片数据）、不涉及人群基因研究的临床数据（如血常规、尿常规、肝肾功、血生化等一般实验室检查信息，身高、体重等生长发育指标，问卷信息，影像学/图片结果数据等），亦明确无需申报人类遗传资源采集许可审批。 因此，《实施细则》与前期颁发的官方解读的立场一样，将人类遗传资源信息的定义进一步明确为“利用人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料”，并列明“不包括临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据”。 《实施细则》中的以上定义更加符合人类遗传资源信息生物学含义，确实对之前比较模糊的评审范围进行了限制和明确，反映了新规下监管部门对人类遗传资源信息的监管思路，研发是否涉及人类遗传资源信息、是否应该进行相应审批备案的问题也更加清晰明确，有利于行业发展。以产品注册为目的的临床试验将不再需要采集审批，除非涉及重要遗传家系和特定地区人类遗传资源采集，这无疑又是一项利好业界的重大改革措施！ （三）放宽采集审批许可的适用范围图片 图片根据《人遗条例》第十一条规定，采集我国重要遗传家系、特定地区人类遗传资源或者采集国务院科学技术行政部门规定种类、数量的人类遗传资源的，应获得采集审批许可。在目前的采集行政许可实操层面，根据科技部官网公开的《中国人类遗传资源采集审批行政许可事项服务指南》，里面对《人遗条例》列举的重要遗传家系（比如规定患病家系或具有遗传性特殊体质或生理特征成员五人以上，涉及三代）、特定地区人类遗传资源（比如规定不以是否为少数民族聚聚区为划分依据）、国务院科学技术行政部门规定种类或数量的人类遗传资源（比如规定种类是指罕见病，规定的数量是指累积500人以上）这三种情形的适用均作了细分。 与《实施细则（征求意见稿）》对采集审批许可的适用范围的规定一样，《实施细则》与采集审批服务指南相比，其放宽了采集审批许可的适用范围，即明确以下情形可以不用申请采集审批许可： 1.高血压、糖尿病、红绿色盲、血友病等常见疾病的采集活动不纳入重要遗传家系管理； 2.用于大规模人群研究且人数小于3000例的人类遗传资源采集活动； 3.用于大规模人群研究且人数大于3000例，但是属于为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可的临床试验涉及的人类遗传资源采集活动。 与此同时，《实施细则》在第二十九条进一步明确，对于应当申请行政许可的人类遗传资源保藏活动同时涉及人类遗传资源采集的，申请人仅需要申请人类遗传资源保藏行政许可，无需另行申请人类遗传资源采集行政许可。 （四）缩小了临床试验备案适用范围图片 《实施细则》第三十二条明确为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床医疗卫生机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要批准，但应当符合下列情况之一，并在开展临床试验前将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向科技部备案： 1.涉及的人类遗传资源采集、检测、分析和剩余人类遗传资源材料处理等在临床医疗卫生机构内进行。 2.涉及的人类遗传资源在临床医疗卫生机构内采集，并由相关药品和医疗器械上市许可临床试验方案指定的境内单位进行检测、分析和剩余样本处理。 上述临床医疗卫生机构是指在我国相关部门备案、依法开展临床试验的医疗机构、疾病预防控制机构等。为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可的临床试验涉及的探索性研究部分，应当申请人类遗传资源国际科学研究合作行政许可。 根据《实施细则》，注册上市涉及临床方案中规定的境内第三方实验室进行检测、分析和剩余样本处理的，并符合上述规定情形的，则申报国际合作临床试验备案。根据《实施细则》，科技部将制定并及时发布采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源行政许可、备案等服务指南和示范文本，为申请人办理人类遗传资源行政许可、备案等事项提供便捷和专业的指导和服务。 （五）扩大无需申报数据备份备案范围图片 根据《实施细则》第二条明确人类遗传资源信息包括利用人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料，同时不包括临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据。 《实施细则》第三十六条列出将人类遗传资源信息向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用的，中方信息所有者应当向科技部事先报告并提交信息备份。向科技部事先报告应当报送下列事项信息： 1.向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用我国人类遗传资源信息的目的、用途； 2.向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或开放使用我国人类遗传资源信息及信息备份情况； 3.接收人类遗传资源信息的境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构的基本情况； 4.向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用对我国人类遗传资源保护的潜在风险评估情况。 已取得行政许可的国际科学研究合作或者已完成备案的国际合作临床试验实施过程中，中方单位向外方单位提供合作产生的人类遗传资源信息的，如国际合作协议中已约定由合作双方使用，不需要单独事先报告和提交信息备份。 对于已获批的国际合作审批或已备案的国际合作备案，合作双方使用人类遗传资源信息，自2022年4月15日科技部发布的《关于更新人类遗传资源管理常见问题解答（系列问答二）》的通知已经优化了数据备份备案的流程。《实施细则》又将代谢数据以及蛋白质数据移出了人类遗传资源信息的行列，申请人将不需再进行数据备案。 结语： 较之于现行规则，《实施细则》一方面合理化调整、限缩监管范围，使监管范围更符合行业实践，另一方面则着力提高执法能力、规范执法程序，使监管力度整体提升。整体而言，《实施细则》对现有制度的调整与行业实践更加贴合，对于药物和医疗器械临床研究更是重大利好，将加速我国药物和医疗器械的临床开发进程，期待《人类遗传资源管理条例实施细则》配套的新版服务指南以及科技部申报平台早日更新。
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昨天（5月9日），国家卫健委发布了《体细胞临床研究工作指引（征求意见稿）》，该指引适用于由医疗机构的研究者发起的、非药品注册为目的的体细胞临床研究。文件征求意见截止时间为2023年5月24日。 《体细胞临床研究工作指引（公开征求意见稿）》
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近日，科技部发布《科技伦理审查办法（试行）》（征求意见稿），向社会公开征求意见，意见反馈截止时间为2023年5月3日。 为贯彻落实《关于加强科技伦理治理的意见》，加强科技伦理审查和监管，促进负责任创新，科技部牵头，会同相关部门研究起草了《科技伦理审查办法（试行）》，现向社会公开征求意见。公众可通过以下途径和方式提出意见： 一、通过电子邮件将意见发送至：jds_kycxjsc@most.cn。 二、通过信函方式将意见寄至：北京市海淀区复兴路乙15号科技部科技监督与诚信建设司（邮政编码：100862），请在信封上注明“征求意见”字样。 三、通过传真方式将意见发送至：010-58884337。 意见反馈截止时间为2023年5月3日。 附件：1.科技伦理审查办法（试行）（征求意见稿） 2.关于《科技伦理审查办法（试行）（征求意见稿）》的说明 科学技术部科技监督与诚信建设司 2023年4月4日 附件1 附件2 关于金沙集团1991入口：新药&医疗器械一站式综合服务CRO 金沙集团1991入口科技股份有限公司（简称“金沙集团1991入口”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金3.68亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1300名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内首屈一指的全流程服务CRO，亦是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。 金沙集团1991入口“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。
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随着4月份的到来，2023年第一季度也就此宣告结束。据统计，第一季度FDA（CDER）共批准了13款新分子实体（NME）药物。在这些获批的新药中，癌症和免疫性疾病适应症占据了较大比重。而国家药监局第一季度批准了30多款新药（包括新适应症，不含生物类似药、中药和疫苗）。在这些获批的新药中，以肿瘤适应症最多，其次是感染和自身免疫性疾病。其中，多款新药为首次在中国获批，包括CDK4/6、BTK、MET等靶向抑制剂及两款抗体偶联药物（ADC）。
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上月，国家药监局发布《中药注册管理专门规定》（以下简称《专门规定》），自2023年7月1日起施行。其中第七十五条规定：“中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为‘尚不明确’的，依法不予再注册”，引发行业热议，众说纷纭，讨论甚嚣。根据相关报道显示，截至2020年底，我国共有中成药批准文号超5.7万个，其中大部分（约80％）批准文号的中药说明书中【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】三项为“尚不明确”；有投资机构分析，我国目前医保目录中的中成药品种，有1062个说明书中存在“尚不明确”。在此背景下，中药说明书的修订对企业来说，面临着什么挑战？中药说明书到底该如何修订？来自金沙集团1991入口全资子公司杏林中医药科技有限公司的医学与注册团队结合既往经验以及与众多企业开展说明书修订业务的情况进行了梳理：“药品全生命周期”的管理理念在过去已被国家药监部门反复强调，持有人应当加强对已上市中药的持续管理，主动开展药品上市后研究，对药品的非临床研究、临床试验、上市后研究、不良反应监测等信息综合研判，进行风险获益权衡，依据研究结果和不良反应监测数据等修订说明书安全信息项内容。从2010年发布的《药品不良反应报告与监测管理办法》、2021年发布的《药物警戒质量管理规范》(GVP)、2022年发布的《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）》等具体操作文件中均可看出国家药监部门一直要强调和推进该项工作。但由于一些历史原因，企业在这方面的工作存在一定的滞后性，此次《专门规定》的发布，给出了明确的时限和面临的后果，将会促使企业加快推进该项工作，彻底让“尚不明确”这一历史性产物从说明书中消失。同时，除《专门规定》的要求影响后续“药品再注册”以外，从其他相关中药政策关联来看，中药说明书的修订也势在必行，比如进入“国家基本药物目录”将会受限，可能被调出“医保目录”，将来申请“中药保护”困难等等。根据相关技术要求，上市前不良反应是指任何剂量下发生的，任何有害和非期望的药物反应；上市后不良反应是指在人体上使用正常剂量来预防、诊断、治疗或改善生理功能时出现的有害和非期望的对药品的反应。不良反应信息来源包括持有人自主收集、监测机构的药品不良反应监测数据、Ⅳ期临床试验及上市后临床研究收集的不良反应信息、文献资料或其他途径获知的不良反应信息和同品种的文献及说明书安全信息。如有相关中药研发需求，欢迎联系：文先生15975384792
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今天上午(3月5日)，第十四届全国人大一次会议在北京开幕，国务院总理李克强代表国务院作政府工作报告。在《政府工作报告》中，2022年及过去五年，国家持续推行药品和医用耗材集采，降低费用负担超过4000亿元; 将更多急需药品纳入医保；完善疾病预防控制体系；促进中医药传承创新发展。今年将进一步加快疫苗迭代升级和新药研制，推动优质医疗资源扩容下沉和区域均衡布局，加强养老服务保障，完善生育支持政策体系…..
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昨天（2月16日），CDE连续发布《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》、《《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》两则与药物真实世界相关的指导原则，均于发布之日起正式实施。
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刚刚，国家药监局发布通知，附条件批准海南先声药业有限公司申报的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）、上海旺实生物医药科技有限公司申报的1类创新药氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）上市。两款药物均为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。
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今天（2月10日），国家药监局发布了《中药注册管理专门规定》的公告，公告文件涵盖了总则、中药注册分类与上市审批、人用经验证据的合理应用、中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药、上市后变更、中药注册标准、药品名称和说明书等11大章节82项条款。该文件自2023年7月1日起施行。关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的若干措施为深入贯彻党的二十大精神，全面落实二十大报告关于“强化食品药品安全监管”“促进中医药传承创新发展”的重大战略部署，坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，准确把握当前中药质量安全监管和中药产业高质量发展面临的新形势、新任务和新挑战，全面加强中药全产业链质量管理、全过程审评审批加速、全生命周期产品服务、全球化监管合作、全方位监管科学创新，向纵深推进中国式现代化药品监管实践和具有中国特色的中药科学监管体系建设，特制定以下若干措施。一、加强中药材质量管理（一）规范中药材产地加工。进一步调动中药材产地地方政府、中药材生产企业、基地农户积极性，推动中药生产企业将药品质量管理体系向中药材种植加工环节延伸，促进中药材生产加工与生态文明建设和乡村振兴结合。省级药品监督管理部门要加强中药饮片生产企业采购产地加工（趁鲜切制）中药材监管，在符合《中药材生产质量管理规范》（GAP）的基础上，规范中药材产地加工及采购行为，加强趁鲜切制中药材质量管理。（二）推进实施《中药材生产质量管理规范》（GAP）。充分发挥GAP在中药材生产质量监管的重要作用，组建国家GAP专家工作组，研究完善实施工作推进方案和配套技术要求，促进中药材规范化、产业化、规模化种植养殖。通过GAP延伸检查、符合性检查和日常监督检查，推动中药生产企业采取自建、共建、联建或共享中药材种植养殖基地，稳定中药材供给，使用符合GAP要求的中药材。分品种、分步骤研究明确部分重点或高风险中药品种生产使用的中药材应当符合GAP要求。中药注射剂生产所用的中药材,原则上应当符合GAP要求。（三）完善中药材注册管理。会同国家中医药管理局制定《实施审批管理的中药材品种目录》，依法对符合规定情形的中药材品种实施审批管理。加强对地区性民间习用药材管理，修订《地区性民间习用药材管理办法》，指导省级药品监督管理部门制修订地区性民间习用药材标准，确保地方药材标准与国家药品标准协调统一。（四）建立中药材质量监测工作机制。组织综合分析中药材质量监测数据，关注不同产地中药材质量的差异，研究发布中药材质量监测报告。构建涵盖药材品种考证、产地、质量、安全等信息的国家中药材质量基本数据库，促进中药材数据信息的共享和共用。（五）改进中药材进口管理。持续强化进口药材检验能力建设，提升进口药材质量追溯水平。根据国家战略区域规划要求，有序开展对申请增设允许药品进口的口岸或允许药材进口的边境口岸现场考核评估工作，合理增设允许药品进口的口岸或允许药材进口的边境口岸。二、强化中药饮片、中药配方颗粒监管（六）加强中药饮片审批管理。遵循中医药理论和用药规律，围绕质量安全风险，推动中药饮片炮制机理研究，建立健全中药饮片质量评价体系。会同国家中医药管理局制定《实施审批管理的中药饮片目录》及配套文件，依法对符合规定情形的中药饮片实施审批管理。（七）完善中药饮片炮制规范。分批发布实施并不断提高完善《国家中药饮片炮制规范》，加强对省级中药饮片炮制规范的备案管理，指导省级中药饮片炮制规范的制定和修订。强化省级中药饮片炮制规范监督实施，完善按照省级中药饮片炮制规范生产中药饮片的生产、流通、使用管理等规定。（八）规范中药饮片生产和质量追溯。遵循中药饮片炮制特点，结合传统炮制方法和现代生产技术手段，研究完善中药饮片生产质量管理规范，探索建立中药饮片生产流通追溯体系，逐步实现重点品种来源可查、去向可追和追溯信息互通互享。发布实施《中药饮片包装标签管理规定（试行）》及相关配套技术文件，规范中药饮片标签的标识内容。（九）推动改进中药饮片生产经营模式。引导和督促中药饮片生产企业结合产业规划、资源优势、技术能力等生产实际，优化调整品种生产结构，逐步推进实现中药饮片集约化、精品化、规模化的生产模式。（十）强化中药配方颗粒生产过程管理。督促中药配方颗粒生产企业严格按照备案的生产工艺生产，严格供应商审核，加强中药材鉴别、中药饮片炮制、颗粒生产、检验放行等全环节质量管理，确保生产全过程符合相应的药品标准和药品生产质量管理规范。三、优化医疗机构中药制剂管理（十一）积极发挥医疗机构中药制剂作用。推动医疗机构采用大数据、人工智能、真实世界研究等技术手段，围绕临床定位、适用人群、用法用量、疗程以及体现中药作用特点和优势的评价指标等对医疗机构中药制剂开展研究。发挥人用经验对医疗机构中药制剂的安全性、有效性的支持作用，支持将疗效确切、特色优势明显，不良反应少的医疗机构中药制剂品种向新药转化。（十二）严格备案和调剂使用医疗机构中药制剂。严格按照规定开展医疗机构应用传统工艺配制中药制剂的备案管理工作，及时对已备案的医疗机构制剂进行资料核查和现场检查，必要时按照相关规定开展抽样检验。规范调剂使用医疗机构中药制剂，支持通过调剂在不同医疗机构内开展多中心临床研究。省级药品监督管理部门参照《药品生产质量管理规范》等相关规定，规范和加强医疗机构中药制剂区域配制车间监管，严格监管其配制中药制剂的质量。（十三）加强医疗机构中药制剂不良反应监测。推动医疗机构建立和完善药物警戒体系，主动开展对医疗机构中药制剂疑似不良反应的监测、识别、评估和控制，必要时对医疗机构中药制剂的有效性、安全性开展研究和综合评价，对疗效不确切、不良反应大或者其他原因危害人体健康的，主动向所在地省级药品监督管理部门申请注销有关批准证明文件或注销备案。四、完善中药审评审批机制（十四）持续推动中药评价体系的研究和创新。优化中药审评审批体系和机制，推进注册“末端”加速变为向“前端”延伸的全程加速，制定发布实施《中药注册管理专门规定》，加快推进中医药理论、人用经验、临床试验“三结合”审评证据体系建设，建立完善以临床价值为导向的多元化中药评价技术标准和临床疗效评价方法。（十五）完善中药应急审评审批机制。快速有效应对公共突发卫生事件，对国务院卫生健康或者中医药管理部门认定急需中药实施特别审批程序。鼓励并扶持用于重大疾病、罕见病，或者儿童用中药新药的研制，对符合规定情形的相关注册申请实行优先审评审批。（十六）完善中药处方药与非处方药分类管理。优化非处方药上市注册与上市后转换相关技术指导原则体系和要求，规范开展中药处方药转换为非处方药技术评价，研究制定中药非处方药审评技术要求，进一步发挥中成药在自我药疗中的作用。五、重视中药上市后管理（十七）完善中药上市后管理工作机制。加强药品全生命周期服务，督促药品上市许可持有人履行主体责任和义务，根据产品特点制定上市后风险管理计划，主动开展上市后研究和上市后评价，对药品的获益和风险进行综合分析评估。根据评估结果，依法采取修订药品说明书、暂停生产销售、召回药品、主动申请注销药品批准证明文件等措施。督促药品上市许可持有人主动开展中药注射剂上市后研究和评价，持续提升对中药注射剂的药物警戒水平和能力。（十八）强化中药上市后变更管理。完善基于风险控制的上市后变更管理，进一步明确不同变更风险等级划分的标准，加强对高风险变更品种的审评审批。强化药品上市许可持有人主动提升中药质量的主体责任意识，发挥末端政策发力优势，提升药品上市许可持有人对产品的全生命周期管理能力。（十九）加强中药不良反应监测。组织研究开发符合中药特点的中药不良反应信号监测工具，对发现的安全性风险信号及时开展综合分析研判，采取相应的风险控制措施，加强对不良反应聚集性事件的监测和处置力度，及时防控用药风险。六、提升中药标准管理水平（二十）优化中药标准管理。研究制定中药标准管理专门规定。以《中国药典》（一部）修订为契机，探索实施中药国家标准制定质量管理规范，及时将科学、成熟、适用的中药相关注册标准、国际标准、团体标准或企业内控标准等转化为国家标准。建立中药国家标准快速修订机制和修订程序。加强药典委员会中药相关专委会建设，完善委员遴选和产生机制。（二十一）科学完善中药标准。持续推进中药标准制定、修订，加快国家中药饮片炮制规范、中药配方颗粒标准发布实施。合理设置中药中农药残留、重金属与有害元素、真菌毒素等有害物质以及植物生长调节剂等的限量要求和检测方法。加强中药内源性有毒成份检测技术研究和风险评估体系建设，制订符合中药特点的内源性有毒成份限度标准和完善用法用量。（二十二）加强中药标准物质研制和供应保障。完善中药标准物质研制和持续保障供应机制，强化动态预警和信息反馈机制，开展需求分析并制订研制计划，加强质量监测。分类完善中药化学对照品、对照药材和对照提取物等中药标准物质的研制和标定技术要求。（二十三）提升中药标准数字化管理水平。建立完善中药国家药品标准、药品注册标准动态数据库，加快推进数字化标准建设，及时更新数据，实现药品标准的发布、查询、分析、研究、维护信息化。七、加大中药安全监管力度（二十四）创新中药质量监管模式。逐步构建“网格化”监管模式，完善中药生产监管制度建设，研究制定并监督实施《中药生产质量管理规范》。逐步建立并完善中药生产区域化风险研判机制，针对重点企业、重点品种、重点环节，持续加强中药饮片、中药配方颗粒和中成药监督检查，有序开展中药材延伸检查。进一步规范中药饮片、中药配方颗粒和中成药流通经营秩序，强化使用环节质量监管。（二十五）加强中药质量抽检监测。持续推进和完善中药饮片、中药配方颗粒、中成药质量抽检，结合监管需求和行业发展实际科学开展探索性研究，对抽检监测数据进行综合分析研判，依风险采取相应的风险防控或质量提升措施，优化中药质量公告发布工作机制，依法发布抽检监测结果，向公众客观准确传递中药质量安全信息。（二十六）严厉打击违法违规行为。依法严查重处药品上市许可持有人、生产和/或经营企业涉嫌注册、备案造假，以及掺杂掺假、编造记录、违规销售等违法违规行为。严厉打击“窝点”制售中药假药等违法犯罪活动，充分利用网络监测、投诉举报等线索，联合公安、司法等部门，坚决查清源头、一追到底，依法追究犯罪人员刑事责任，坚守中药安全底线。八、推进中药监管全球化合作（二十七）充分发挥国际合作平台作用。进一步深化世界卫生组织（WHO）、国际草药监管合作组织（IRCH）、西太区草药监管协调论坛（FHH）国际合作，充分发挥“一带一路”国际合作框架、“中国-东盟药品合作发展高峰论坛”、世界卫生组织传统医药合作中心等平台作用，积极推动在传统草药监管合作、标准协调等方面进一步形成国际共识。（二十八）支持中药开展国际注册。积极开展中药国际注册政策宣贯和交流，支持国内具有临床优势的中药开展国际注册，鼓励开展中药国际多中心临床试验。按计划组织对进口药材的产地、初加工等生产现场以及境外中药（天然药物）的研制、生产实施检查。（二十九）传播中药监管“中国经验”。加快推进中药监管相关政策规定和技术指导原则翻译工作，分批次印制中药相关技术指导原则外文版本，加快国际推广，为国际传统草药监管规则和标准制修订贡献“中国经验”。九、保障措施（三十）强化部门联动、协同推进。强化与卫生健康委、医保局、中医药局等部门协同联动，在中药相关重大政策制定过程中加强沟通交流，形成各部门共同推进中药传承创新发展良好局面。（三十一）大力发展中药监管科学。研究制定中药监管科学发展战略和关键路径，推进开展国家药监局药品监管科学行动计划。积极筹建药品监管科学全国重点实验室，依托国家药监局药品监管科学基地、重点实验室和重点项目实施，推动研究用于中药评价的新工具、新方法和新标准，并建立促进其用于中药监管的转化认定程序，建立完善具有中国特色的中药监管科学体系，解决中药监管基础性、关键性、前沿性和战略性技术问题。（三十二）加强高端智库建设。充分发挥高端智库作用，组建由中医药领域和其他相关学科领域的院士、国医大师以及资深专家组成的中药管理战略决策专家咨询委员会，建立中药监管科学工作专家组，为国家药监局提供相关政策、法律咨询，提出决策参考、工作建议，确保中药监管工作重大决策的科学性、权威性。（三十三）重视监管科学人才队伍培养。加强与高水平研究机构、高等院校以及行业学会、研究会等合作，构建中药监管人才培养课程体系，分类别开展监管能力和实务培训，培养一支适应中药高质量发展的监管队伍。（三十四）夯实中药监管基础建设。加强中药监管基础数据建设，开展数据科学研究，从技术标准、质量追溯、过程监控、风险监测等方面，推动构建以数据为核心的中药智慧监管模式。（三十五）全面落实国家区域战略。落实推进“京津冀协同发展”“长江三角洲区域一体化”“粤港澳大湾区建设”等国家区域发展战略和中医药综合改革示范区建设，鼓励条件成熟地区药品监督管理部门在加强中药质量安全监管，促进中药产业更高质量发展等方面先行先试。关于金沙集团1991入口：金沙集团1991入口科技股份有限公司（简称“金沙集团1991入口”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金3.68亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1300名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。金沙集团1991入口“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。
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今天（11月14日），文件涵盖了背景、双特异性抗体的特点、确定合理的研发立题、临床研发中需要关注的问题、总结等5大章节，该文件自发布之日起施行。 关于金沙集团1991入口：金沙集团1991入口科技股份有限公司（简称“金沙集团1991入口”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金3.68亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1300名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。金沙集团1991入口“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。
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日前，国家卫健委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称《管理办法》），该《管理办法》将于2021年10月1日在北京市、上海市、广东省和海南省先行试点实施。 《管理办法》中明确医疗卫生机构开展临床研究，均应通过科学性审查和伦理审查，应充分尊重研究对象的知情权和自主选择权。根据临床研究的研究类型及潜在风险进行分类管理，加强对临床研究的全过程监管。有条件的医院，应考虑在同一部门下进行统一管理，建立专业的监督管理队伍。鼓励积极开展临床研究交流和培训，注重加强对研究者的培训和管理。 《管理办法》全文如下： 医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）第一章 总则 第一条 为规范临床研究管理，提高临床研究质量，促进临床研究健康发展，提升医疗卫生机构诊断治疗、预防控制疾病的能力，根据《基本医疗卫生与健康促进法》《科学技术进步法》《执业医师法》《药品管理法》《医疗机构管理条例》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等有关法律法规及部门规章，制定本办法。 第二条 医疗卫生机构开展的研究者发起的临床研究（以下简称临床研究）是指医疗卫生机构开展的，以人个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，不以药品医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动。 本办法所称医疗卫生机构包括各级各类医疗机构、疾病预防控制机构、采供血机构、妇幼保健机构。 第三条 医疗卫生机构开展临床研究是为了探索医学科学规律、积累医学知识，不得以临床研究为名开展超范围的临床诊疗或群体性疾病预防控制活动。 所有临床研究均应通过科学性审查和伦理审查。 临床研究过程中，医疗卫生机构及其研究者要充分尊重研究对象的知情权与自主选择权。 第四条 医疗卫生机构及其研究者开展临床研究应当取得法律法规要求的临床资质，具备相应的能力和必要的资金保障。 第五条 医疗卫生机构是临床研究实施的责任主体，开展临床研究应当遵守有关法律法规、部门规章及有关规范性文件和技术准则、伦理规范的要求，制定切实有效的临床研究管理实施细则，建立健全保障科学、规范、有序开展临床研究的组织体系、质量体系、利益冲突防范机制和研究对象权益保护机制，加强对临床研究的质量保证和全过程管理。积极支持和组织开展临床研究学术交流和培训。 医疗卫生机构应当结合自身实际，合理判断临床研究的风险，结合研究类型、干预措施等对临床研究实行分类管理。 第六条 临床研究的主要研究者对临床研究的科学性、伦理合规性负责，应当加强对其他研究者的培训和管理，对研究对象履行恰当的关注义务并在必要时给予妥善处置。 临床研究的主要研究者和其他研究者应当遵守科研诚信。根据有关法律法规、部门规章、有关规范性文件、技术准则、伦理规范及医疗卫生机构制定的规章制度要求，加强对临床研究过程的自查，及时如实报告有关事项。 第七条 省级及以上卫生健康行政部门应当设立专家委员会或遴选有关专业机构，全面掌握并定期梳理辖区内医疗卫生机构开展临床研究情况，通过专业学术指导、伦理审查监督、研究资金支持等方式，加强对临床研究的监督管理和统筹协调，支持和组织开展临床研究学术交流和培训，促进临床研究的质量提升和效能提高。 第八条 在突发公共卫生事件应急响应期间，根据突发公共卫生事件应急响应范围，省级及以上卫生健康行政部门或其确定的专业机构，可以在科学论证的基础上，牵头组织省域范围内或全国范围内的临床研究。 医疗卫生机构自主开展的临床研究与上述研究发生冲突时，医疗卫生机构应优先保障完成上述研究，同时暂停医疗卫生机构自主开展的临床研究受试者新入组。 第二章 基本分类及原则性要求 第九条 根据研究者是否基于研究目的主动施加某种干预措施（以下简称研究性干预措施），临床研究可以分为观察性研究和干预性研究。 第十条 开展观察性研究，不得对研究对象施加研究性干预措施，不得使研究对象承担超出常规诊疗或疾病防控需要的额外健康（疾病）风险或经济负担。 研究对象因参加观察性研究接受超出常规诊疗或疾病防控需要的额外检查、检验、诊断等措施，可能造成的风险超出最小风险的，参照干预性研究管理。 第十一条 开展干预性研究，研究性干预措施应当符合医学的基本理论和伦理规范、具有扎实的前期研究基础、制定科学规范的研究方案和风险预案、通过科学性审查和伦理审查。 医疗卫生机构和研究者应当对干预性研究可能出现的风险进行评估，具备与风险相适应的处置能力，妥善保护干预性研究的研究对象（以下简称受试者）的健康权益，不得违反临床研究管理规定向受试者收取与研究相关的费用，对于受试者在受试过程中支出的合理费用还应当给予适当补偿。 干预性研究一般由三级医疗机构、设区的市级及以上卫生机构牵头开展，其他医疗卫生机构可以参与干预性研究。 研究性干预措施为临床干预措施的，应当建立多学科研究团队，成员必须包括具备相应执业资格的医师，研究过程中涉及的医学判断、临床决策应当由其作出，原则上主要研究者须具备相应的医师执业资格。 第十二条 以上市后药品、医疗器械等产品为研究性干预措施的临床研究，一般在遵循产品临床应用指导原则、临床诊疗指南和说明书的前提下开展。 当同时满足下列条件时，可以超出上述范围开展干预性研究。 （一）在临床研究管理体系完备的三级甲等医院或与之具有相同医疗技术水平和医疗保障能力的医院开展。 （二）针对严重危害人的生命健康或者严重影响生存质量且目前无确切有效干预措施的疾病，或者虽有确切有效的干预措施但不可获取或者研究性干预措施具有显著的卫生经济学效益。 （三）有体外实验手段、动物模型的，相关实验研究结果应当支持开展临床研究；或者观察性研究结果提示确有必要开展干预性研究。 （四）使用方法不超过现有说明书的用法用量，预期人体内药物浓度（或生物效应）可以达到有效浓度（或有效水平）；或使用方法虽超过现有说明书用法用量但有充分证据证明其安全性、耐受性良好，或具有明确的风险获益评估证据且具有良好风险控制措施。 第十三条 以手术和操作、物理治疗、心理治疗、行为干预、临床诊疗方案、群体性健康措施、生物医学技术等为干预措施的临床研究，应当使用已经批准上市的药品、医疗器械等产品并在产品批准的适用范围内或在符合产品临床应用指导原则的前提下开展。 第十四条 对已经得到充分验证的干预措施，不得开展无意义的重复性临床研究。 第三章 组织管理 第十五条 开展临床研究的医疗卫生机构应当设有临床研究管理委员会，并明确专门部门（以下称临床研究管理部门）负责临床研究管理。 医疗卫生机构应当为临床研究管理配备必要的管理人员和条件保障。 第十六条 临床研究管理委员会由医疗卫生机构相关负责人、相关职能部门负责人和临床研究专家代表组成，负责医疗卫生机构临床研究的决策、审核、管理和监督。 第十七条 临床研究管理部门在临床研究管理委员会指导下，负责临床研究的立项审查、过程管理、质量管理、合同管理、结项管理和档案管理等工作，并协调科学性审查和伦理审查。 第十八条 医疗卫生机构应当制定临床研究科学性审查管理制度、细则和工作程序，组织开展科学性审查。 第十九条 医疗卫生机构应当按照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》要求，建立医疗卫生机构伦理（审查）委员会，健全工作制度，提供工作条件，保障伦理（审查）委员会独立开展伦理审查。 第四章 立项管理 第二十条 临床研究实行医疗卫生机构立项制度，未经医疗卫生机构批准立项的临床研究不得实施。 根据法律法规等要求，临床研究涉及行政审批、备案、登记、注册等事项的，在未按要求完成上述事项之前，医疗卫生机构不得批准研究者启动实施临床研究。 第二十一条 主要研究者应当制定临床研究方案，并按照要求向医疗卫生机构临床研究管理部门提交临床研究方案和相关资料，接受全程管理。 第二十二条 医疗卫生机构应当按照科学性审查制度、细则和工作程序，独立开展科学性审查。 科学性审查的内容应当包括研究的合理性、必要性、可行性，以及研究目的、干预措施、研究假设、研究方法、样本量、研究终点、研究安全性等。 科学性审查的专家应覆盖临床研究所属专业领域和研究方法学领域。干预性研究的科学性审查一般应邀请本机构外专家参加。 第二十三条 医疗卫生机构伦理（审查）委员会按照工作制度，对临床研究独立开展伦理审查，确保临床研究符合伦理规范。 第二十四条 临床研究管理部门应当对提交的材料进行审核。有以下情形之一的，不予立项： （一）不符合法律、法规、规章及规范性文件要求的； （二）未通过科学性审查和伦理审查的； （三）违背科研诚信规范的； （四）研究前期准备不足，临床研究时机尚不成熟的； （五）临床研究经费不足以完成临床研究的； （六）药品、医疗器械等产品不符合使用规范的； （七）临床研究的安全风险超出实施医疗卫生机构和研究者可控范围的； （八）可能存在商业贿赂或其他不当利益关系的。 研究者应当签署利益冲突声明并与研究方案等一并提交医疗卫生机构审查，在发表研究结果时应当如实披露。 第二十五条 医疗卫生机构受其他机构委托、资助开展临床研究或者参与多中心临床研究的，应当与委托、资助机构或多中心临床研究牵头机构签订临床研究协议，明确双方权利、义务及责任分担等。 牵头机构对临床研究负主体责任，参与机构对本机构参与的临床研究内容负责。 参与机构应当根据自身情况对多中心研究中是否采用牵头机构科学性审查、伦理审查意见进行规定。 第二十六条 在医疗卫生机构立项审核通过时，临床研究的有关信息应当在国家医学研究登记备案信息系统（以下简称系统）按要求完成上传。鼓励医疗卫生机构和研究者在临床研究提出、科学性审查、伦理审查、立项审核等环节，实时在系统上传临床研究有关信息。 研究者应当如实、准确、完整填写临床研究信息，临床研究管理部门、伦理（审查）委员会等应当分别在系统填写并上传科学性审查、伦理审查和医疗卫生机构立项审核意见。 医疗卫生机构应当对临床研究信息的真实性、准确性、完整性等进行审核，并对相关内容负责，医疗卫生机构审核后完成信息上传。在系统填写临床研究信息，应当使用规范汉字，涉及专业术语的应当符合学术规范。 完成信息上传的临床研究由系统统一编号。 第二十七条 多中心研究由牵头医疗卫生机构的研究者在系统填写，牵头机构和参与机构的临床研究管理部门、伦理（审查）委员会根据要求在系统上确认或上传有关补充材料、提交审核意见，并分别对有关信息的真实性、准确性、完整性负责。 第二十八条 完成信息上传的临床研究有关信息，通过系统或国家卫生健康委明确的平台向社会公开，接受同行和社会监督。 第五章 财务管理 第二十九条 医疗卫生机构应当根据国家法律法规规定和文件要求，建立临床研究经费管理制度，对批准立项的临床研究经费纳入单位收支进行统一管理，专款专用。 医疗卫生机构内设科室、部门和个人不得私自收受临床研究经费及物品。 第三十条 研究者应当严格执行本医疗卫生机构规章制度，合理使用研究经费，不得擅自调整或挪作他用。 第三十一条 医疗卫生机构或研究者严禁违规向受试者或研究对象收取与研究相关的费用。 第六章 实施管理 第三十二条 研究者应当严格按照批准的方案开展临床研究，稳慎、积极推动临床研究开展，如实记录临床研究过程和结果并妥善保存，配合医疗卫生机构及卫生健康行政部门完成对临床研究的监督检查。 第三十三条 在研究过程中，研究者需要对已立项的临床研究项目进行变更的，应当向医疗卫生机构临床研究管理部门报告。 临床研究管理部门应当按照科学性审查和伦理审查制度组织评估，对涉及研究目的、研究方法、主要研究终点、统计方法以及研究对象等实质修改的，应当重新进行科学性和伦理审查。 对需要重新审查的，应当及时启动审查。 第三十四条 研究者可以申请暂停或终止临床研究。 申请暂停或终止临床研究的，应当向临床研究管理部门报告并说明原因。医疗卫生机构应当按照临床研究全过程管理制度，作出是否同意暂停或终止的决定。 暂停或终止的干预性临床研究，已经有受试者入组的，医疗卫生机构及研究者应当制定方案，妥善保障已经入组受试者的权益。 第三十五条 医疗卫生机构应当对临床研究实施全过程监管，定期组织开展核查。主要研究者应当对负责的临床研究定期自查，确保临床研究的顺利进行。 第三十六条 医疗卫生机构应当加强临床研究的安全性评价，制定并落实不良事件记录、报告和处理相关的规章制度和规范标准，根据不良事件的性质和严重程度及时作出继续、暂停或者终止已经批准的临床研究的决定，并妥善保障已经入组受试者的权益。 第三十七条 医疗卫生机构应当建立受试者争议和投诉的处理机制，科学判定是否有损害及其产生的原因，合理划分责任，按照约定或有关管理规定，对受到损害的受试者进行合理的补偿或赔偿。 医疗卫生机构应当建立受试者和研究对象损害风险预防、控制及财务保障机制。 第三十八条 临床研究过程中出现如下情形之一的，在充分考虑受试者安全的前提下，医疗卫生机构应当暂停或者终止研究。 （一）存在违反法律法规、规章的行为； （二）存在违背伦理原则或科研诚信原则的行为； （三）研究过程中发现相关药品、医疗器械可能存在严重质量缺陷； （四）发现临床研究存在严重安全风险； （五）存在商业贿赂或其他不当利益关系； （六）违规使用研究经费的行为。 第三十九条 医疗卫生机构应当建立临床研究源数据的管理体系，实现集中统一存储，保障临床研究数据在收集、记录、修改、处理和保存过程中的真实性、准确性、完整性、规范性、保密性，确保数据可查询、可溯源。 第四十条 医疗卫生机构应当加强临床研究档案管理，如实记录并妥善保管相关文书档案。自研究结束之日起，档案保存年限不少于10年。在确保安全的前提下，可以实行电子归档。 第四十一条 临床研究发生启动、方案调整、暂停、终止、完成等情形时，医疗卫生机构和研究者应当在系统及时更新临床研究信息。 第四十二条 临床研究实行结项报告制度。临床研究终止或完成时，研究者应当及时分析研究结果，形成全面、客观、准确的研究报告。 临床研究管理部门应当对研究报告进行审核，并对该临床研究结项。 结项后的研究报告应当在系统上传，并向同行公开，加强学术交流。 第七章 监督管理 第四十三条 省级卫生健康行政部门应当依托系统加强辖区内临床研究的监测、评估、分析，实施监督管理。跨省域开展的临床研究的监督管理，由牵头医疗卫生机构所在地省级卫生健康行政部门牵头实施，参与医疗卫生机构所在地省级卫生健康行政部门配合实施。 省级卫生健康行政部门发现医疗卫生机构违反本办法规定，应当要求其立即改正，停止违规开展的研究、妥善保护受试者权益；发现医疗卫生机构临床研究管理体系及临床研究过程管理存在系统性、结构性问题，应当要求医疗卫生机构暂停所有临床研究，进行整改；并按照相关法律法规给予行政处罚及处分。有关监督检查情况，应当定期通报。 被要求停止的临床研究，由省级卫生健康行政部门在系统更新该临床研究有关行政监管信息并予以公布。 第四十四条 省级及以上卫生健康行政部门设立的专家委员会或其遴选的专业机构，应当依托系统对辖区内医疗卫生机构开展的临床研究进行技术核查，对科学性不强、伦理不合规、研究过程管理不规范以及违反本办法有关规定的，应当及时建议其所在医疗卫生机构停止相关研究、妥善保护有关受试者的合法权益；发现医疗卫生机构临床研究技术管理体系及临床研究技术管理存在系统性、结构性问题，应当建议医疗卫生机构暂停所有临床研究，进行整改。 有关技术核查情况，应向有关卫生健康行政部门反馈并提出处理建议，定期向辖区医疗卫生机构通报。 第四十五条 医疗卫生机构应当加强本机构开展临床研究情况的监督检查，发现研究者擅自开展临床研究、实质性调整研究方案未经医疗卫生机构批准或者违规收受临床研究经费等，应当按照有关规定处理。 第四十六条 未经医疗卫生机构批准，研究者擅自开展临床研究、调整已批准研究方案或者违规收受临床研究经费的，省级卫生健康行政部门和医疗卫生机构应当按照相关规定予以相应处理；医疗卫生机构未履行监督管理职责的，由相关卫生健康行政部门依法处理。构成犯罪的，移交司法机关依法处理。 第八章 附则 第四十七条 干细胞临床研究按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》管理，非产品研制的体细胞临床研究参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》管理。 第四十八条 中医临床研究不纳入试点。 第四十九条 本办法自2021年10月1日起试行，此前有关规范性文件的要求与本办法不一致的，在试行期间，以本办法为准。 关于金沙集团1991入口 临床研究服务： 金沙集团1991入口拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，金沙集团1991入口服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。 金沙集团1991入口在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。
2021-09-14
昨日（9月8日），CDE发布了《药物临床研究有效性综合分析指导原则（征求意见稿）》和《药物临床试验随机分配指导原则（征求意见稿）》，两份文件涉及药物临床研究有效性分析和随机分配两个方面，征求意见时间均为1个月。 《药物临床研究有效性综合分析指导原则（征求意见稿）》共涵盖引言，单项临床研究概述，有效性结果的整体分析，亚组人群分析，与推荐给药剂量相关的临床信息分析，长期有效性、耐受性和停药分析，监管考虑，参考文献等8个方面，征求意见时间为1个月。 文件合集 《药物临床试验随机分配指导原则（征求意见稿）》共涵盖概述，临床试验中常用的随机分配方法，临床试验中随机分配的实施和管理，其他考虑，参考文献等5个方面，征求意见时间为1个月。 文件合集 关于金沙集团1991入口 临床研究服务：金沙集团1991入口拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，金沙集团1991入口服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。 金沙集团1991入口在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。
2021-09-09
今天（7月30日），由金沙集团1991入口提供全程CRO服务的重组人红细胞生成素（Fc）融合蛋白注射液I期临床研究（简称“rhEPO-Fc项目”）顺利完成，标志着rhEPO-Fc项目整体工作稳步快速推进。 rhEPO-Fc项目是由大湾生物控股有限公司（简称大湾生物）旗下子公司广州太力生物医药科技有限公司自主研发的创新型1类治疗用生物制品，其I期临床研究在广东省人民医院开展，由金沙集团1991入口提供全程CRO服务。 rhEPO-Fc项目I期临床试验结果积极。根据所得研究数据，后续临床试验可根据现有结果开发延长给药间隔之后的安全性和疗效，与目前国内2-3次/周使用的EPO相比，本品后续给药方案有望调整至2周一次或更长的间隔时间。在安全性方面，本项目研究过程中未发生与药物有关的严重不良事件及免疫原性问题。研究者及相关专家一致认为，本品安全性、耐受性良好、半衰期显著延长，可以顺利进行后续的临床研究。 大湾生物CEO及联合创始人陈亮博士表示：“我们很高兴能够看到rhEPO-Fc项目取得阶段性的进展，这也是长效EPO药物面世的重要步骤，本次合作深刻感受到了广东省人民医院和金沙集团1991入口的专业性和执行力。长效EPO临床项目顺利开展，将为中国肾病患者带来福祉！” 金沙集团1991入口相关负责人表示，rhEPO-Fc项目I期临床研究的顺利完成是大湾生物、广东省人民医院、金沙集团1991入口等多方共同努力的卓越成果。在后续研究中，金沙集团1991入口将与各方继续保持积极配合和紧密对接，助力rhEPO-Fc项目取得更大进展，造福人类生命健康。关于大湾生物： 大湾生物总部位于香港，是一家致力于将人工智能前沿技术应用于药物开发平台的高新技术企业，解决了药物开发成功率低、周期长、成本高等诸多痛点。公司拥有3100平方米的研发实验楼，成功将多个生物药推入BLA阶段，其中包括多个国家I类新药。公司自成立以来，在开发多个国家新药过程中，积累了大量实验数据，创建了智能化集成数据库，通过深度学习，将打造新一代人工智能化药物研发生态系统。关于金沙集团1991入口 临床研究服务： 金沙集团1991入口拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，金沙集团1991入口服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。 金沙集团1991入口在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。
2021-07-30
本期《袁来如此》为系列文章《大分子生物分析概论》的第十三篇，旨在根据已发表的文献资料，对评估药物临床前PK/PD时，开发和选择LBA方法的策略作初步介绍。 由于内容篇幅较长，本文将采取上下篇形式进行推送，敬请垂注！《袁来如此》专栏系广州金沙集团1991入口微信公众号打造的科普学术专栏，内容均为金沙集团1991入口子公司深圳博瑞副总经理袁智博士原创。1.导论 药物发现是一个快速的transformative的过程，其包括靶标识别、靶标验证、先导药物的识别和优化。随着项目推进经过这些阶段，对生物分析的需求也在相应地改变。开发合适的生物分析方法可以提供药代动力学和药效动力学（PK/PD）的宝贵数据，以支持在新药研发项目不同阶段中关键的药效和安全性研究，从而为项目的进展奠定坚实的基础。在新药早期的发现阶段，会同时考虑不同药物模式（drug modalities）的多个分子。一般有多种模式可供选择，取决于靶标及其位置，例如，传统的小分子、多肽、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、纳米抗体、融合蛋白药物、双特异性生物药和寡核苷酸。在生物技术产业中，药物的快速发现以及快速开发正推动着生物分析领域的发展和演进。这种演进的主要内容是，缩短分析运行时间，实施multiplex分析，提高灵敏度，降低样品体积的消耗，实现分析测试的自动化。 本文关注的重点是临床前蛋白药物生物分析方法的开发策略，即LBA分析平台的选择和方法开发中的关键注意事项。本系列之前的文章，基本是关注用于临床样本分析的LBA方法。为了简单起见，在此文中仅评估用于检测蛋白药物的sandwich format的LBA，而蛋白药物在大多数情况下，意味着单克隆抗体。虽然相关技术有多方面的进步，本文将重点关注已经商业化和在生物分析行业十分流行的技术。文末的参考可以引导读者非常详细地了解相关内容。 目前最流行的3种技术是ELISA、电化学发光（ECL、MSD、NJ、USA）和Gyrolab®（Gyros Protein Technologies、Uppsala、Sweden）。 同时，本文会简要地涵盖以下几项不经常使用但具有超高灵敏度的技术：如基于Single Molecule Array平台（单分子阵列，Simoa™），单分子计数[SMC™]的Erenna® 平台（Singulex Inc、CA、USA），免疫聚合酶链反应平台（immuno-polymerase chain reaction、immuno-PCR、 Imperacer®、Chimera Biotec GmbH、Dortmund、Germany）。另外，还会简要介绍multiplexing的Luminex平台（Luminex xMAPR、Luminex Corporation、TX、USA）。在药物发现阶段，分析方法开发是生物分析的主要内容之一，同时，应当特别考虑评估耐受性（tolerance）和分子完整性（molecular integrity）。2.临床前LBA方法的关键参数 用于药物发现阶段的生物分析方法有5个重要参数：样品体积要求，定量的动态范围，测试运行时间，灵敏度和自动化程度。本文将简要地评估这些参数，并介绍这些参数在选择检测平台时发挥的重要作用。 1) 样本体积消耗 从小鼠身上单次采集的血清或血浆样本的体积约为50ml。随着在动物研究中尝试实施3R（替换replacement，减少reduction 和细化refinement ），生物分析业界正在探索多种微体积采样方法，而这将进一步大幅度地减少样本体积。另外，在分析小鼠脑脊液等基质的样本时，只有2-5ml的体积可用。考虑到有可能意外损失样本，故从动物获得的样本体积应足以分析样本至少两次。因此，应当首选能够使用低样本体积的分析技术和平台。 2) 定量动态范围 能够在宽广的动态范围内，至少包含3-4个数量级，进行定量分析是极其有益的。对于PK分析，这允许较高的最小稀释要求（minimum required dilution，MRD），以尽量减少样本基质效应，同时为低剂量给药的样本提供所需的定量灵敏度。同样，对于PD，它允许在更宽广的范围内测试平行性（parallelism），从而允许对含有高浓度生物标志物的样品进行大幅度的稀释。对于生物标志物测量，稀释还有助于最大限度地减少样本和基于缓冲液的标准曲线（替代基质）之间的基质差异，从而更精确地生成定量数据。 3) 分析运行时间 分析运行时间是实施PK/PD样本分析所需时间，假定使用之前已为该应用开发分析方法，这也意味着假定试剂已标记，缓冲液已制备，并且相关仪器也已准备就绪。在non-GLP临床前生物分析实验室中，时间是至关重要的；在大多数情况下，最终目标是提供可靠，且可以重现的数据，同时保持较短的分析运行时间。这就提高了实验室的效率，并允许该部门同时支持多个项目。分析96样本微孔板的运行时间可以在1-5小时的范围之间，具体取决于采用的分析技术（对于某些分析技术，有额外的隔夜捕获步骤overnight capture step）。 4) 灵敏度 大多数传统的单克隆抗体的PK定量LLOQ在几个ng/ml范围。一些高效力药物分子（需要低剂量）和低丰度（或下调了的）的生物标志物可能需要更高的灵敏度。应当依据个案的情况为这些应用选择相应的分析平台。此外，高灵敏度的分析方法是高度依赖所使用的试剂，因此获得高特异性和高亲和力的试剂可以大大提高定量的灵敏度。提升分析灵敏度也同时降低了对样本体积的要求，见1）。 5) 自动化 自动化平台可缩短分析人员操作的时间，提高生物分析部门的效率。在临床前药物开发的环境中，分析平台的完全自动化，在需要开发分析方法且进行常规样本分析的情况下是非常有益的。同时，对于方法开发，优化和因基质或物种变化而进行的方法认证，需要能够修改自动化平台上的检测方法的灵活性。 除了分析测试自动化之外，还可以自动化地制备标准品（standards）和质量控制样品（QCs），从而节省时间，降低珍贵参照（比）物料（reference material）的使用和成本，并减少手动移液产生的误差。一些分析测试平台，如Gyrolab，允许检测的全自动化，而Hamilton和HPD300这样的平台，则可以允许自动化移液体，或制备标准品和QCs。超高灵敏度的Simoa™平台也支持自动化地样本检测。3.临床前LBA免疫测试平台 目前，有多种LBA测试平台在新药开发中得到应用。表1列出了若干LBA测试平台及其比较。本文将进一步介绍其中几种在生物分析行业中应用比较广泛的平台。由于为临床前研究开发分析方法所选择的LBA平台，很可能会继续在临床研究中继续使用，因此，选择合适的测试平台，将会是影响深远的一个重大决定。表1. 若干LBA测试平台相关特征的比较备注：上表中的方法未全部在文中详细介绍。 近年来，一系列immunoassay的新技术，特别是基于微（磁）珠（beads，magnetic，etc.）的技术，从测试格式的物理学/物理化学层次，待测物的捕获，检测信号的收集/放大，数据处理等方面，实现了显著改善，并取得了相当的商业性成功，虽然这些新方法在化学和生物学层次，仍然是基于抗体-抗原的结合作用以及基本的夹心式immunoassay。本文选择若干得到广泛商业应用的测试平台，及其在临床前生物分析方法开发的应用作初步介绍，希望起到抛砖引玉的目的，引发更多关于新的分析测试技术的开发和应用的相关讨论、交流和研究。ELISA平台 ELISA是生物制药行业内外使用最广泛的配体结合式（LBA）检测平台。ELISA的测试格式包括直接式、间接式和夹心式；ELISA经常用作与开发中的新分析平台进行比较的基础；在96孔板上，通常对样本进行复孔（duplicate）测定，手动或半自动运行。通常使用比色法的检测试剂，但有时也使用其他检测试剂，如发光（luminescence）和荧光（fluorescence）。通常，对ELISA方法，需要监测试剂，如抗体（antibodies）、配体（ligands）、缓冲液（buffers）以及批次的变化。 几十年来，传统的ELISA一直是蛋白质定量分析最常用的技术，因此也是最可靠的技术之一。即使在今天，大多数生物标志物的商业检测试剂盒都是基于ELISA的。多数新分析技术都与作为金标准的ELISA比较。但是，这种分析技术也有缺点，例如，测试运行时间约长为 4-5 小时，样品体积消耗大（测定体积为100 ml），灵敏度低与LLOQ在大多数情况下接近低-中ng/ml，以及狭窄定量动态范围（2-3 数量级）。这项技术对于某些临床前生物分析的应用仍然很有吸引力，比如血清单克隆抗体的PK。该平台还提供了在方法开发早期阶段评估测试方法不同部分的灵活性。表2列出了不同检测平台的性能，以一个mAb药物为例。表2. 与ELISA比色法检测相比较，一个mAb在若干检测平台上LBA方法参数的比较备注：上表中的方法未全部在文中详细介绍。电化学发光(Electrochemiluminescence，MSD)平台MSD平台是一种基于微孔板的测试格式，它利用电化学发光（ECL）信号进行检测。在这个平台上，免疫测试格式类似于用于药物定量和target sample measurements的典型ELISA格式，但预计灵敏度会因使用化学发光而增加。MSD平台似乎主要在检测信号的产生和收集上，相对于ELISA有显著改善：MSD采用SULFO-TAG（三联吡啶钌）是一种发光底物，其分子量约为1000Da（大约是HRP的1/40），因此空间位阻小，易于标记抗体，且不易妨碍其与待测物或其它抗体的结合。SULFO-TAG在阳极表面失去电子，发生氧化，在三丙胺阳离子自由基的催化及三角形脉冲电压激发下，可产生高效、稳定、连续的电化学发光信号，使得检测信号增强并稳定（见图1）。图1. MSD的电化学发光产生的检测信号 MSD的电化学发光技术在生物分析行业广受欢迎。它保持了ELISA格式的优点，如方法开发的灵活性，另外在其它领域也非常出色，如较小的样品体积要求（测定体积为25–30 ml），更高的灵敏度（低-中pg/ml）和宽泛的动态范围（4-5个数量级）。当以均相的测试格式运行时，此平台可能受到钩效应（hook effect）的影响。钩效应起源于不合适的抗体-抗原浓度比例，但是可以减轻甚至消除的。此外，试剂和微孔板容易有批次间的变化，因此，强烈建议在批次之间进行交叉比较。 MSD微孔板的孔底为石墨底，捕获抗体包被载量可提升10-50倍，检测范围比ELISA扩展了10-100倍，定量动态范围高达5-6个数量级，灵敏度可提升10-1000倍（fg/ml-pg/ml级别）。根据对血清免疫学中的“带现象”的理解，可推测：包被抗体载量可以根据检测灵敏度的需要进行调整，以避免钩效应（hook effect）。分析运行时间接近约3-4小时，但考虑到该平台提供的其它优势，测试时间可被视为一个合理的折中。该平台允许同时运行多个96孔板，因此在分析数百个样品时，测试一个或多个96孔板也只需要基本相同的时间，这一点可能非常有利。此平台不是自动化的，因为它需要分析人员参与每个步骤。此外，该平台还提供与实验室信息管理系统（LIMS）的集成和US FDA 21 CFR part 11的合规性，允许分析方法结果容易地转移到GLP的环境中。Gyrolab平台 Gyrolab是一个非96微孔板的免疫测试平台，具有液体处理功能（liquid handling capability），使用小体积的样本和试剂在光盘（CD）上实施免疫测定。该测试格式使用biotinylated捕获试剂和标记有fluorophore的检测试剂，在纳升体积的使用亲和力微珠填料的捕获柱（nanoliter volume affinity capture column）上进行测试。利用CD的微观结构确定样品和试剂的体积，并通过旋转CD将样本加到捕获柱上。在每个CD上，有96（在1000nlCD上）-112（在20或200nl CD上）个微观结构，可产生96-112个数据点（1小时/CD运行时间）。在Gyrolab工作站上，样品处理完全自动化，液体处理臂将样品和试剂从微孔板转移到CD，并通过激光/检测器测定每个捕获柱的荧光信号。基础的Gyrolab xPlore™ 允许无人值守地一次分析1张CD，而Gyrolab xPand™允许分析多达5张CD（即480-560个数据点）。在大多数情况下，动态范围为3-4个数量级。该平台的灵敏度可与MSD的ECL平台（低-中pg/ml）相媲美。 Gyrolab是一个自动化的微流体系统（microfluidic system），且其离心操作能够高效地处理微量体积，因此大多数重复(duplicate）分析只需要小于5ml的样本体积，就可以从同一微孔板重新分析未使用的样品。该平台使用包被了捕获抗体的微珠来捕获待测物，与下面讨论的Luminex和Simoa平台在捕获待测物的原理上，即在更大的固相表面积上有更多的捕获抗体（与ELISA相比），似乎有异曲同工之妙，总体效果是提升了捕获待测物的效率，提升了灵敏度。Gyrolab的一个出色特点是，可以选择不同的CD来调整定量的动态范围，以满足对低或高浓度样本的分析。该分析技术平台对于大分子的常规临床前PK/PD分析无疑是非常有效的。此平台在缩短检测时间方面非常有效，无需人工移液和参与分析的每一步骤。这使得该平台对开发方法和分析样本都极具吸引力。此外，该平台还提供实验室信息管理系统集成和FDA 21 CFR part 11合规性，能够将分析方法轻松地转移到GLP环境中去。 Gyros的一个可能缺点是，如果以基于微孔板格式开发了分析方法检测，则相同的试剂在转移到Gyros时可能会性能欠佳，并且可能需要显著地优化才能获得最佳性能。这是因为Gyros的孵育时间极短，需要高结合效率的捕获试剂，而基于微孔板的检测则不需要这种试剂，因为较长的孵育时间抵消了该需求。因此，如果使用Gyros，则需要在同一平台对试剂进行筛选，然后测试其分析性能，并开发完整的分析方法。BIAcore平台 基于BIAcore平台的药物分析，依赖于待测物与固定在传感器芯片（sensor chip surface）表面的待测物特异的试剂的相互作用。BIAcore实时监测该结合相互作用，并读出以相对响应单元（relative response units，RU）为单位的响应，该响应与Surface Plasmon Resonance（SPR）角度的变化相关，并且由传感器芯片表面的液体薄膜的折射率变化所决定。折射率的变化与芯片表面结合的质量成正比。这种实时的无标记技术与典型的免疫测定法有很大的不同，免疫测定法需要多个孵育和洗涤步骤，以及用于信号读出的标记检测抗体（labeled detection antibody）。对于临床前药物分析，可以将抗药物特异性抗体固定在芯片表面实施通用化检测，当样本流经分析隔室（cell）时，该抗体将结合样本中所含有的mAb药物。其它方式，如在芯片上固定待测物，也可用于特定的定量分析。对于此平台，在验证期间必须经过10个周期的残留（carry-over）测试，并且还应确定最大信号值（相对于背景值）的信号噪声比（signal-to-noise ratio），以评估样本分析期间的方法运行性能。此外，还必须评估在执行大批量样本分析的较长时期内的芯片稳定性（分析方法是特定于所使用的芯片类型）。由于该平台通常运行一夜或更长时间，故样本和试剂的稳定性必须比典型的免疫测试方法具有更长的短期稳定性（超过24小时），而且在Biacore T200上，样本的总通量（overall sample throughput）较低。此外，单个分析运行需要包含校准曲线后和运行序列中间隔的QC样本。通常，这对应于一个微孔板的校准品（calibration standards，Cs）和样本。 可以对BIAcore实施IQ/OQ/PQ验证，以满足符合21 CFR Part 11的要求。使BIAcore仪器达到GLP合规的状态不是一个简单的过程，需要投入大量时间来处理数据传输（data transfer）和合适的校准（随时间推移的）等问题。 该测试平台更多地用于LBA关键试剂的筛选和表征。LBA关键试剂一般定义为：对待测物（analyte）特异性的LBA分析试剂，如抗体、多肽、蛋白质、耦合物（标记），作为试剂的药物和ADA试剂（阳性和阴性对照品）。多通道（multiplexing）分析技术 Multiplexing测试方法可以节省时间和宝贵的样品。但是，存在一个局限：即它们经过严格优化，只能在指定范围和基质中使用。不同的待测物对不同的基质和稀释的反应不同，因此，对于某个待测物，优化参数的偏差可能需要重新优化整个multiplexing检测方法。在临床前生物分析中，需要探索了解多种药物、多个药物变异体、多种药物的组合和多种生物标志物。因此，检测的灵活性是非常关键的，对此multiplexing可能帮助意义不是很大。 在样本体积十分有限的特殊情况下，可以探索multiplexing。允许自主开发multiplexing方法的平台包括：Luminex的xMAP技术，使用独特的dyed beads，并取决于所使用的仪器（MAGPIX、LUMINEX 200或FLEXMAP 3D），可以分析50-500待测物；Quanterix SR-X，使用6个独特的磁珠，可以multiplexing多达6个待测物；Quanterix SP-X可以multiplexing到10个待测物，使用其基于平面阵列的空间分离的化学发光成像技术。其中，MSD允许从黄金标准的singleplex平台直接转换到U-PLEX平台进行检测；Quanterix的SR-X和SP-X平台在multiplexing时能够提供超高灵敏度。Luminex平台 常用的Luminex®100/200™系统是基于流式细胞学（flow cytometry）原理的灵活程度很高的分析仪。该系统使用很小的样本体积，在单个微孔板的孔/井中multiplex（同时测定）多达100个待测物。该平台可以操作许多检测格式，包括核酸测试方法（nucleic acid assays）、受体-配体测试方法（receptor-ligand assays）、免疫测试方法（immunoassays）和酶测试方法（enzymatic assays），并提供快速且经济高效的生物测试结果。 该系统是xMAP® 3个核心检测技术的组合。第1个是xMAP微球，这是一个荧光染色，微米大小的聚苯乙烯微球系列，既作为标识符，又充当建立测试方法的固体表面。第2个是基于流式细胞学的仪器（flow cytometry-based instrument），Luminex 100/200分析仪集成了关键的xMAP检测组件，如激光、光学器件、流体技术和高速数字信号处理器。第3个组件是xPONENT®软件，它专门设计为基于方案（protocol-based）的数据采集方式，具有强大的数据回归分析的能力。 Luminex利用特定染料的珠子（beads），该珠子包被有特定的抗待测物抗体。添加待测物孵育后，再添加荧光标记的抗体，以检测和定量待测物。此项技术使用供应商预先生产的试剂盒，主要用于PD检测，即生物标志物的定量分析，并且采用多通路检测（multiplexing）的方式。商业化的试剂盒数量巨大，据称达1,300余种。一个样本可以用于测定多个待测物，据称最多可达500个，并且可以对每种待测物设置接受标准。不足之处是：不同待测物珠子（analyte beads）有交互干扰（cross-talk）的倾向，而且测试方法对光敏感，因此必须采取特殊的预防措施。超高灵敏的定量分析技术 对于某些药物和样本基质，可能需要具有fg/ml-低pg/ml的超高灵敏度的定量分析方法。相关状况包括定量低丰度的生物标志物，对强效药物分子的PK分析和定量极易受到基质效应影响的待测物，显然，大幅度稀释样本会提升对测定平台灵敏度和定量动态范围的要求。 目前，允许自主开发方法的超高灵敏度的定量分析平台包括来自Quanterix，基于Simoa™的数字化ELISA，来自Singulex的使用单分子计数（single molecule counting）的Erenna™，以及来自Chimera Biotec GmbH的基于免疫PCR（immuno-PCR）的Imperacer。 之前已经发表的文章详细评估了这3种超高灵敏度的分析技术，以及其它不太流行的分析技术。这3种技术都是需要供应商提供检测方法的分析仪器，但都允许用户自主开发检测方法。当拥有实时定量PCR（qPCR）仪器（thermal cycler fitted with a fluorimeter）时，还可以独立于供应商提供的试剂或仪器开发Immuno-PCR方法。在使用这些技术时，需要特别注意一些非常规情况，包括Simoa™ 的磁珠偶合，DNA与检测试剂的偶合，以及无污染地操作immuno-PCR。基于单分子阵列（Simoa™）的数字化ELISA 来自Quanterix公司的Simoa™数字化ELISA是一个很有前途的平台，它可以使蛋白质定量达到fg/ml。该技术采用基于微观顺磁珠（microscopic paramagnetic bead）的免疫测试方法，并结合独特的信号检测和数据采集系统。数字化ELISA分2个阶段实施。在捕获抗原的第1阶段，涂有捕获试剂的微观磁珠与样品混合，然后加入生物素标记的检测抗体（biotinlabeled detection antibody）和链球菌素-β-半乳糖酶（streptavidin–b-galactosidase）。然后，这些珠子被加载到光盘上，光盘上装有一系列体积为飞升（femtoliter）大小的微井阵列。每个微井的直径为4.5mm，能够容纳直径为2.7mm的珠子数目只能为1或者为0。被硅胶垫片密封的微井含有荧光底物，其用于信号生成和放大（图2）。Simoa™ 技术在定量分析的第二阶段采用了独特的信号检测系统。微井（50飞升）中浓度相对较高的发出荧光的产物（阳性事件）和白光散射（white light scattering）测定的总珠子负载可以由标准的CCD摄像机轻松地检测到和记录。通过改进几个检测步骤，Simoa™ 实现了超高灵敏度。图2. 在飞升体积（femtoliter）的井阵列中装载，密封和成像单个顺磁珠 因为在100mL的反应体积中有约200,000个磁珠，而每个磁珠捕获约80,000个抗体分子，抗体-待测蛋白的比值和平衡允许高效地在给定的示例中，>70%捕获待测物。由于溶液中有这么多的磁珠，而且可以在溶液中运动，所以捕获效率进一步提高，因为每个目标蛋白在不到1分钟时间内就会遇到磁珠。这与传统的LBA方法中，固定在一个表面的捕获抗体与待测物的缓慢结合完全相反。另外，优化了的biotin-labeled detection antibody与streptavidin–b-galactosidase之间的比值，可减少检测背景并最大化特定信号的采集。与Simoa™检测系统相结合，相关荧光信号可以通过荧光底物（fluorogenic substrate）的酶消化（enzymatic digestion），而进一步放大。 Simoa™ 检测系统能够检测到单个结合事件（a single binding event），该事件可以在低浓度下以数字方式获得（灵敏度增高，数字化ELISA），或在高浓度模式下以模拟的方式获得（扩展了的定量动态范围）。荧光用于检测酶活性，并能够测定每个磁珠上酶的平均值。与下面描述的Erenna®平台一样，结合数字式和模拟式的读数功能，可以实现非常宽广的定量动态范围。由于最终信号采集是在平面阵列上完成标准成像，因此与使用 Erenna®等流体系统的数值读出相比，数据采集更快。 尽管Erenna® 和Simoa™ 平台具有数字读出和宽广的定量动态范围等共同点，但Simoa™ 平台是一个完全自动化的系统，该仪器可以实施样品稀释（高达1:10稀释），混合，洗涤，孵化和数据采集步骤。Simoa™ 能够同时测定多达10种不同的待测物（multiplexing）。这是通过对单个捕获抗体使用不同的dye linkers来实现的。之后，对阵列进行多个波长的荧光成像，以识别拥有不同dye linkers的亚组，并确定是否存在enzyme reporter标记。与Singulex和Quanterix一样，有许多试剂盒可供选择。也可以“定制”开发，或“自主开发”分析方法。 凭借较高的灵敏度、multiplexing和自动化功能，该平台看起来非常理想。Simoa™平台与LIMS系统兼容，其软件满足监管级别的生物分析据FDA 21 CFR part 11的合规性要求。笔者认为该平台因其超高灵敏度（可以使用微量样本体积）和自动化操作，在相当的程度上可以替代Gyrolab平台，用于临床前PK样本分析。Singulex Erenna®平台 Erenna®免疫测试系统利用两步的过程实现超高灵敏度定量分析（ultrasensitive assays）。最初，使用biotinylated capture试剂和荧光标记检测试剂，在96孔板中实施基于珠子（beads）的夹心式测试格式。从珠子上洗脱的被捕获待测物被转移到一个384孔的读取板（reading plate），然后将该读取板放置到检测仪器上。然后样本一个接一个地通过毛细管进入flow cell，并在其中实施激光诱导的单分子检测分析。该平台的优势是宽广的定量动态范围，其通过独特的软件曲线拟合算法实现。该算法利用了多次读数，提升了灵敏度。 与其它测试平台相比，检测时间较长，但一些线下的自动化设备可用于洗涤和转移步骤。该平台通常用于PD检测，但也可用于PK定量分析。对供应商生产和供应的试剂盒，其稳定性必须由最终用户评估，因为试剂的稳定性通常是未知的。此外，可以购买通用试剂，以开发内部的检测试剂，而且，基于微孔板的格式也能兼容使用96或384孔板的平台。供应商建议对校准品（Cs）进行3次复测（triplicate），以便在低浓度下进行精确分析。可以通过IQ/OQ程序，与内部PQ相结合，验证Erenna®平台。如果将Erenna®与LIMS结合，以实施监管级生物分析，则一个选择是使用读出的三个信号之一进行浓度分析。但是，动态范围和灵敏度可能会受到影响，具体取决于选择哪个读出的信号。Immuno-PCR (Polymerase Chain Reaction) Immuno-PCR（Chimera）是一种扩增免疫测试技术（signal amplification immunoassay）。它涉及DNA标记的检测抗体的扩增，从而提高灵敏度。与ELISA中使用的抗体-酶偶合物（antibody–enzyme conjugates）不同，IPCR中的关键试剂是抗体-DNA偶合物（antibody–DNA conjugates），其中一个DNA标记（marker）与检测抗体相偶合。然后，将DNA polymerase加入到反应主混合物之中，就可以放大检测信号，并通过定量PCR（qPCR）而定量测定DNA-marker的浓度，从而定量分析analyte–antibody immunocomplex。因此，该技术主要改进了检测信号的放大方法。但是，如果检测抗体与血清或血浆中的成分发生交叉反应，该平台可能容易受到强大基质效应的影响。因此，在方法验证期间必须评估信噪比，并用于确定样本分析期间方法的性能。 该平台的优点包括宽广的定量动态范围和提升了的灵敏度，这对PD分析是很有益的。与 Erenna®平台一样，检测试剂高度依赖于供应商，对于大批量样本分析来说，成本可能很高。如同MSD、Erenna®和其它基于珠子的平台一样，应特别注意标记试剂和微孔板批次的变化。由于该平台依赖于PCR技术，因此在处理样本、试剂和移液器枪头时必须小心谨慎，以避免污染。此外，数据分析可能也会较为麻烦（cumbersome）。7. 特别声明 本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊, 官方网络报道等公开渠道, 不涉及任何保密信息。 参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。参 考 文 献 1. Eangoor, P. (2020). "A guided approach to preclinical bioanalysis of proteins using immunoassays for pharmacokinetic and pharmacodynamic assessments." Bioanalysis 12(16): 1105-1110.2. Fischer SK, et al. Emerging technologies to increase ligand binding assay sensitivity. AAPS J. 17(1), 93–101 (2015).3. Dudal S, et al. Assay formats: recommendation for best practices and harmonization from the Global Bioanalysis Consortium Harmonization Team. AAPS J. 16, 194–205 (2014).4. Patel SR, et al. Microsampling for quantitative bioanalysis, an industry update: output from an AAPS/EBF survey. Bioanalysis 11(7), 619–628 (2019).5. Roman J, et al. Application of miniaturized immunoassays to discovery pharmacokinetic bioanalysis. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 63(3), 227–235 (2011).6. Leary BA, et al. Bioanalytical platform comparison using a generic human IgG PK assay format. J. Immunol. Methods 397(1–2), 28–36 (2013).7. Duo J, et al. Surface plasmon resonance as a tool for ligand-binding assay reagent characterization in bioanalysis of biotherapeutics. Bioanalysis 10(8), 559–576 (2018).8. Spengler M, et al. Highly sensitive ligand-binding assays in pre-clinical and clinical applications: immuno-PCR and other emerging techniques. Analyst 140(18), 6175–6194 (2015).9. Lind K, Kubista M. Development and evaluation of three real-time immuno-PCR assemblages for quantification of PSA. J. Immunol. Methods 304(1–2), 107–116 (2005).10. Attallah C, et al. Design and validation of an immuno-PCR assay for IFN-α2b quantification in human plasma. Bioanalysis 11(23), 2175–2188 (2019).11. Woodbury N, et al. Application of multiplexed pharmacokinetic immunoassay to quantify in vivo drug forms and coadministered biologics. Bioanalysis 11(24), 2251–2268 (2019).12. Stevenson LF, Purushothama S. Parallelism: considerations for the development, validation and implementation of PK and biomarker ligand-binding assays. Bioanalysis 6(2), 185–198 (2014).13. Lee JW, et al. Fit-for-purpose method development and validation for successful biomarker measurement. Pharm. Res. 23(2), 312–328 (2006).14. Stevenson L, et al. Large molecule specific assay operation: recommendation for best practices and harmonization from the Global Bioanalysis Consortium Harmonization Team. AAPS J. 16(1), 83–88 (2014).15. Desilva B, et al. Recommendations for the bioanalytical method validation of ligand-binding assays to support pharmacokinetic assessments of macromolecules. Pharm. Res. 20(11), 1885–1900 (2003).16. Lee JW, et al. Bioanalytical approaches to quantify ‘total’ and ‘free’ therapeutic antibodies and their targets: technical challenges and PK/PD applications over the course of drug development. AAPS J. 13(1), 99–110 (2011).17. Pearson JT, Rock DA. Bioanalytical approaches to assess the proteolytic stability of therapeutic fusion proteins. Bioanalysis 7(23), 3035–3051 (2015).18. Vasicek LA, et al. Direct quantitation of therapeutic antibodies for pharmacokinetic studies using immuno-purification and intact mass analysis. Bioanalysis 11(3), 203–213 (2019).关于金沙集团1991入口 临床研究服务：金沙集团1991入口拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，金沙集团1991入口服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。拥有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。金沙集团1991入口在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。
2021-07-29
