近日，由悉尼大学Eslam教授、George教授以及弗吉尼亚联邦大学Sanyal教授代表国际脂肪肝专家小组在《Gastroenterology》线上公开发表了一篇有关更改NAFLD命名的建议。专家小组经过两轮Delphi投票，达成了以MAFLD取代NAFLD命名的共识，并在文章中讨论了变更命名的依据、论证以及临床实践的进一步策略。上海交通大学范建高教授作为专家组中国成员参与了此次重要事件。
金沙集团1991入口项目立项和管理部副总监何寅武与金沙集团1991入口创新药研发服务中心副研究员高文第一时间编译汇总了本建议的主要内容，在此分享给广大的脂肪肝临床工作者和脂肪肝新药研发人员，同时感谢范建高教授阅稿与修改。
专家组声明
国际专家组建议以“代谢相关脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease, MAFLD）”取代现有命名“非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）”，具体声明如下：
代谢相关脂肪肝病（MAFLD）的命名和定义
建议命名由NAFLD改为MAFLD
MAFLD的诊断应以代谢功能障碍为基础
MAFLD可以与其它肝脏疾病共存
在MAFLD的命名及缩写中不应提及酒精
既有MAFLD又有酒精性肝病的患者是一个大量且重要的群体，需要进一步的研究和描述
MAFLD异质性
MAFLD具有异质性
在进行非侵入性纤维化评分和设计临床试验时必须对患者进行合适的分型
需要更多的研究来描述MAFLD疾病的全貌，并精准定义疾病的亚型
MAFLD的临床研究设计
详细的患者分层并根据其发病机制来确定临床试验入排标准，可能会获得更多有用信息和有意义的结果
为克服疾病异质性的挑战和获得最佳的临床疗效，可能需要创新的临床试验设计和个性化的联合治疗方法
为什么现在亟需修改NAFLD命名？
1980年，Ludwig和他的同事将没有大量酒精摄入出现的脂肪性肝病定义为非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD），这类疾病的命名和诊断标准一直应用至今，未被重新讨论。目前这种疾病的发病率已经逐渐上升，全球有近10亿人受到影响，对社会医疗和经济造成了重大影响。令人担忧的是，越来越多的儿童和青少年被诊断出NAFLD，并可能伴有与NAFLD密切相关的肝脏和心血管并发症及恶性肿瘤，这些都给个人、家庭以及医疗卫生系统带来了巨大的负担。预计英国、法国、德国和意大利四个欧洲国家由NAFLD直接导致的年医疗费用将超过350亿欧元，美国将超过1000亿美元。迄今为止，大部分NAFLD治疗药物的2b期和3期临床试验未达到或勉强达到要求的组织学终点。多种药物在开发过程中药效不理想，部分反映了现阶段对疾病和靶点定义的不准确，也包括了对疾病异质性理解的缺乏。
尽管这种疾病的发展趋势惊人，但随着对疾病认识的不断深入，对于疾病的命名和诊断标准并没有被更新。不同NAFLD患者疾病的主要驱动因素和共存的修饰物存在异质性，这是药物开发的重要障碍。脂肪性肝病的特征表现可能反映了驱动因素与多系统之间复杂的相互作用及影响，因此，只有基于个体的差异和遗传背景，精确靶向这些疾病不同驱动因素才能达到理想的治疗效果。然而，目前大部分临床受试者招募都是基于肝脏组织学分级和分期，许多不同致病原因可以导致相同的组织表型，因此缺乏对于主要致病原因的剖析和考虑，这是现阶段临床研究的一个关键问题。同时，研究药物的应答率大多在20%~40%之间，仅与安慰剂相差10%~20%，因此在处理这种异质化的肝病时采用“一刀切”或者统一的标准是不合适的。
从患者的角度来看，“非酒精性脂肪性肝病”不仅包括了带有贬义的“非”字，同时引入了“酒精性”的描述可能会将责任推到患者身上，暗示他们是造成这种情况的“元凶”，这也意味着治疗必须完全掌握在患者手中。正如大家所知，代谢相关并发症是最终导致死亡的一个主要原因，对政府和资源分配者如何应对是一个巨大挑战。为了更好理解和推动该疾病研究和治疗需求，欧洲肝病患者协会（the European Liver Patient’s Association, ELPA）在2018年与欧盟委员会组织的一次会议中已经强调了该疾病命名法的修订需求。
作为应对挑战的第一步，重新修订该疾病的命名和定义至关重要。在前期研究成果中作者曾呼吁在脂肪性肝病命名不准确的问题上能够达成共识，最近也有一些专家表示了关注。本文综述了国际脂肪肝专家有关的研究成果，系统分析了风险预测信息和该病的流行病学资料，旨在为变更命名提供背景和依据。作者建议以投票的形式确定新的疾病命名方法。
代谢相关脂肪性肝病的异质性
代谢相关脂肪性肝病是一种复杂和具备不同病因的异质性表型，疾病的严重程度和自然病史呈多阶段体现。代谢相关脂肪性肝病的临床表现和病程的异质性可能受多种因素的影响，这其中包括年龄、性别、种族、饮酒、膳食摄入、肠道菌群、遗传易感性和代谢状态等。这些不同因素之间相互作用最终导致独特的临床表现和病程。代谢相关脂肪性肝病的异质性对于其无创诊断、新药开发等方面产生很大不利影响，其中包括纤维化无创评估、相关动物模型的开发、临床试验的设计和治疗方法的使用。
MAFLD命名依据
根据上述代谢性肝病异质性和其它影响因素，专家小组提出重新命名的四个方面依据：
（1）NAFLD被描述为一种“排除之外”的状态，代表它只在排除其他原因导致的脂肪肝情况下才存在。然而，随着对疾病认知的深入，这显然是一种需要用“包含之内”而不是“排除之外”来定义的疾病。人们认识到NAFLD是可与病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精摄入等疾病共存的，并且它们之间在疾病进展上有协同作用。脂肪性肝病的命名和诊断标准需要反映这一新认知。
（2）关于酒精摄入量的安全界限仍然存在争议。部分观点提出的满足NAFLD的诊断必须为零或接近零饮酒显然不切实际。酒精摄入调查也存在重大的方法学挑战，包括记录饮酒前和饮酒后的情况、微量饮酒、患者少报和回忆偏差、以及在定义NAFLD患者“社交饮酒”和“狂饮”等术语方面存在显著的差异。因此，将代谢相关脂肪性肝病在名称里与酒精字样联系起来是有问题的。现阶段迫切需要鉴别同时存在的代谢障碍和酒精相关肝病以便对其进行适当的治疗，而这一类型患者目前被排除在所有NASH临床试验之外。
（3）目前临床上将患者简单分为有NASH和无NASH，这种分类方法可能有一定的误导性，代谢功能障碍相关的脂肪性肝病一定程度上在特征和纤维化分级方面与其他慢性肝病相似，不应该简单的一分为二，至少应从病理学角度来完善疾病的分类。
（4）脂肪性肝病的异质性表明这类疾病不能以“一刀切”的治疗方法来考虑或管理。缺乏对异质性的考虑，不但会影响对脂肪肝不同表型自然病史的精确定义，影响临床治疗方案，还会削弱对疾病临床研究的分析能力。基于这些原因，更新一个合适的命名也是探索疾病异质性的重要一步。
根据上述情况，专家参与成员同意修订和更新术语。在第一轮调查中，绝大部分受访者认为，“代谢”、“脂肪”和“肝脏”等描述词应以某种形式出现在名字中。最后投票支持采用代谢相关脂肪肝/脂肪性肝病（Metabolic Associated Fatty Liver ± Disease, MAFL/MAFLD），支持率72.4%。第二偏好为代谢性脂肪肝/脂肪性肝病（Metabolic Fatty Liver ± Disease, MEFL/MEFLD），支持率17.2%。因此，专家小组建议将“NAFLD”一词从词典中去除，以代谢相关脂肪性肝病“MAFLD”替代。术语MAFLD将概括这一疾病的多种亚型，并反映疾病的主要发病机制。值得注意的是，部分MAFLD患者同时患有其他肝病（如酒精性或病毒性肝炎），其自然病史可能与单纯的代谢性脂肪肝患者有很大的不同。
结论
对NAFLD/NASH的命名、诊断标准以及缺乏对疾病异质性和治疗反应的充分思考，是当前研发有效治疗方法的重要障碍。专家小组提出将NAFLD/NASH更名为MAFLD，更准确反映了目前对代谢功能障碍相关脂肪性肝病的认识。鉴于现有认知仍存在缺陷，作者提出了克服这些挑战的新策略和方法。未来的研究将使我们能够更进一步阐明MAFLD疾病的异质性，从而设计出更合理的临床方案和病人管理方案。作者也期望跟踪最新命名对于临床实践和公共卫生政策的影响。
附：原文图表
图1. 代谢相关脂肪性肝病的异质性
脂肪肝的临床表现和病程的异质性受到多种因素的影响，包括年龄、性别、种族、酒精摄入量、饮食习惯、激素状况、遗传易感性和表观遗传因素、微生物群和代谢状况。随着时间的推移，在任何个体以及在随后形成疾病表型和病程的个体中，各种因素的贡献可能存在差异性影响。
图2. 代谢相关脂肪性肝病主要驱动因素的个体差异
代谢相关脂肪性肝病是一种复杂的表型，是由遗传易感性、环境因素和代谢综合征因素之间动态的相互作用形成。遗传变异的效应大小和主导的驱动因素会表现出显著的个体间变异。例如，患者1的疾病主要由环境因素驱动，遗传倾向的贡献较小；在患者2中代谢综合征是主要的驱动因素，而患者3的疾病是由遗传因素驱动的，其他因素的贡献有限。识别个体患者的主要驱动因素有助于精准诊疗。
图3. 代谢相关脂肪性肝病的创新临床试验
代谢相关脂肪性肝病患者的异质性以及目前临床试验设计中对研究目标的有限认知，意味着需要有创新型试验设计。为了克服临床研究的这些挑战，有人提出了伞型、篮子型和适应型等临床试验设计方案。考虑到种族和地理区域的异质性，重要的临床试验还应考虑区域性分层或在不同地理区域进行单独试验。
图4. 代谢相关脂肪性肝病命名更新的意义
缺乏有效治疗方法的情况下，代谢相关脂肪性肝病的负担日益加重，需要一步步应对这些挑战。第一步是更新命名。作者期望这一命名的更新是进一步准确描述疾病异质性的关键。反过来，详细的表型分类也可以更好指导临床前模型的开发，并识别可能的新疗法对特定的亚型患者效果，进一步推动临床试验设计方案的改进和优化。
文献出处：
MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Eslam M, Sanyal AJ, George J,>l. Gastroenterology, 2020 Feb, doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.11.312
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