公司新闻
2021年5月17日，以“论剑新药 赋能福田”为主题的首届福田生物医药创新论坛在深圳市福田生物医药研发公共服务平台隆重举行。本次论坛由广东省生物医药创新技术协会主办，金沙集团1991入口子公司深圳博瑞医药科技有限公司、湾区新药汇承办，旨在汇聚粤港澳大湾区创新药研发不同领域专家学者，探讨创新药领域最新进展，为大湾区生物医药发展建言献策，共商契机，畅谈未来。 广东省药监局副局长严振，行政许可处副处长罗玉冰，广东省药监局原副局长陈德伟，广东省生物医药创新技术协会会长、健康元董事长特别助理陆文岐，广东省生物医药创新技术协会执行会长朱少璇，暨南大学药学院院长丁克，福田引导基金董事长王仕生，金沙集团1991入口董事长王廷春，广东莱佛士制药技术有限公司董事长叶伟平，深圳博瑞医药总经理王建华，FDA专家学会理事长、埃格林医药董事长杜涛，北京加科思新药研发有限公司研发总裁胡邵京，前FDA资深审评专家窦金辉，深圳艾欣达伟医药科技有限公司董事长段建新，深圳塔吉瑞生物医药有限公司董事长王义汉，深圳君圣泰生物技术有限公司创始人刘利平，同写意创始人程增江，广东众生睿创生物科技有限公司总裁陈小新，深圳晶泰科技有限公司首席科学家张佩宇，深圳博瑞医药副总经理袁智、涂正超等近20位嘉宾与来自政界、学术界、企业界近200名专家学者共襄此次盛会。会议伊始，严振代表广东省药监局发表致辞。严振在致辞中向与会专家学者介绍了广东省鼓励生物医药产业发展的相关政策，并对福田生物医药研发公共服务平台发展建设表示了支持，希望福田生物医药研发公共服务平台不断加快产学研的融合发展，完善创新药的全产业链建设，成为引领福田、深圳乃至大湾区和广东省生物医药产业创新发展的标杆。同时勉励广大与会者利用好大湾区政策红利和创新驱动产业战略，实现广东省生物医药产业的跨越式发展。随后，朱少璇、王仕生分别代表主办单位和福田有关部门发表致辞。朱少璇则以时下新闻报道为例，直面广东省在生物医药产业领域的发展短板，并向与会者抛出了面对长三角，大湾区如何弯道超车的话题。她表示，去年广东省发布多个针对于生物医药产业发展的利好新政，并将生物医药产业上升为全省发展的支柱产业，相信在政府、企业、资本、技术、人才等资源不断汇聚下，广东省生物医药产业的未来定会迎来大发展的新时代。王仕生在讲话中谈及了福田针对于生物医药产业的各项举措，重点就利用资本力量实现企业高速发展的相关情况进行了介绍。他表示，希望通过福田区与深圳博瑞医药合力打造的福田生物医药研发公共服务平台，推进产业、科研、金融与政府、企业的有效对接，从而带动产业协同发展。随后，丁克博士便以《激酶抑制剂-新药研发的长青之树》展开了演讲，正式为这场含金量颇高的学术论坛拉开了序幕。演讲伊始，丁克就向与会者抛出了激酶抑制剂是“强弩之末”还是“不老神话”的命题。在他看来，激酶抑制剂虽然有很多上市药物以及临床在研项目，但仍有很大的开发潜力，如有一半以上激酶靶标目前还未涉及，且现有药物长期使用后导致的耐药突变以及药物的选择性都值得业界进一步研究。此外，激酶的非催化功能也与疾病有着千丝万缕的联系，这也是未来激酶药物研发的重要方向之一。作为前FDA评审专家，杜涛博士在其演讲中就FDA近年来的发展变化、审评数量、孤儿药以及国内创新药研发、审批速度、医保支付等方面阐述了自己的观点，并分析了欧洲、澳洲、日韩等国家在新药审评审批的政策。在他看来，美国无论从市场上还是从政策上，都是国内药企海外发展的最佳选择，中美双报已成为国内药企海外发展的重要路径，选择竞争性药品少、临床试验数量少、开发难度小的管线将成为中国药企走向国际化发展的捷径。而这样的观点也与胡邵京不谋而合。在论坛中，胡邵京以《中国创新药的国际化》为题，谈及了自己对中国创新国际化发展的观察。在他眼中，虽然麦肯锡报告将中国列入了世界创新药领域的第二梯队，但中国知名国际化药企少，靶点不新颖、高端产业人才稀缺、国际多中心临床试验不足等问题均是横亘在中国创新药产业发展面前的重要掣肘。“新冠疫苗获得世卫组织使用认证，这是中国药企实现国际化发展的里程碑事件，回溯新冠疫苗的研发过程，国际多中心临床试验是其重要一环。希望中国创新药以此次新冠疫苗里程碑事件为契机，未来能有更多的创新药研发实现国际多中心临床试验，能有更多的创新药在国际市场上市。”胡邵京说。深圳塔吉瑞生物医药有限公司董事长王义汉以《挑战治愈：全新机制Bcr/Abl变构抑制剂的开发》为题向与会者分享TGRX-678的研发背景以及设计理念。“国内目前没有第三代BCR/ABL抑制剂，且三代药物副作用强。”为了解决该问题，他选择了一条新的、更具挑战性的方法：变构抑制剂。经过不懈的努力，TGRX-678终于研发成功并推向临床，有潜力替代现有的药物并实现慢性粒细胞白血病的功能性治愈。前FDA资深审评专家窦金辉博士则以《浅析中药、天然药和FDA植物药的研发理念及策略》为题，向与会者介绍了中药走向国际的主要途径并分享了相应的研发实例，为中药国际化提供了思路和指导。深圳艾欣达伟医药科技有限公司董事长段建新则专注于靶向小分子偶联药物研发，他在论坛上发表了靶向化疗药物的研发理念和设计思路的演讲，并分享了之前研发项目TH-302在三期临床失败，由此带来的启发与思考，并进一步地产生了目前艾欣达伟核心项目：AST-3424，该化合物表现出优异的体内外活性，是靶向AKR1C3的广谱抗癌药物，目前已进入临床研究。深圳博瑞医药副总经理袁智博士则就《大分子生物分析的发展趋势》同与会者分享自己的观点。他首先介绍了“深圳市福田区生物医药研发公共服务平台”，提出了该平台志在“打造大湾区生物医药产业发展发动机”的愿景。此外，袁智还介绍了大分子药物生物分析行业面临的挑战，并介绍了相应的实例，最后对大分子生物分析作出了展望。深圳博瑞医药副总经理涂正超博士则以《高通量筛选及新药研发》为题，向与会者介绍了深圳市福田区生物医药研发公共服务平台在新药高通量筛选方面的能力以及所拥有的先进设备。在论坛上，有一位嘉宾备受尊重，他就是广东省药监局原副局长陈德伟。陈德伟同与会者分享了自己多年前看到长三角地区生物医药产业集聚发展，产业链完备的场景，羡慕之余感慨广东省在生物医药产业方面的不足。“如今这样的硬件短板正在逐步补上，广东省的生物医药产业园区在深圳、广州、珠海、中山、东莞遍地开花，产业供应链建设也逐渐完备，相信在各方共同努力下，广东生物医药产业定会实现高质量的快速发展。”在整个论坛最后的圆桌讨论环节，叶伟平、朱少璇、陆文岐、程增江、刘利平、陈小新、张佩宇等大咖悉数登场，共同围绕《创新药快速发展的“湾区路径”》这一话题展开探讨。讨论中，人才引进、管线选择、风险规避、资源集聚、差异化立项都成为了焦点内容，各位嘉宾不吝言辞，各抒己见，气氛颇为热烈，引发了会场多次掌声。整场论坛一直持续到当晚7时许，论坛结束后，众多现场观众意犹未尽，纷纷驻足会场，与演讲嘉宾深入交流，畅谈大湾区生物医药产业发展大计。深圳博瑞及福田生物医药研发公共服务平台展示关于博瑞医药：深圳博瑞医药是金沙集团1991入口全力打造的创新药研发CRO服务子公司，运营福田生物医药技术平台，为创新药的研究和开发提供全流程“一站式”服务。深圳博瑞医药地处深圳福田保税区，毗邻香港，为粤港澳大湾区的中心地带，致力于成为从创新药企业的早期服务到产品上市的系统服务平台，力争成为创新生物制药企业腾飞的引擎。深圳博瑞医药由医药行业资深从业者引领，拥有欧美、澳洲、港澳以及中国的教育和从业经历。管理团队知识渊博，经验丰富，涵盖药物的早期发现，临床前/临床研究等。公司竭诚为客户服务，秉承海纳百川，集思广益，博采众长，合作共赢的理念，为创新制药企业提供涵盖从新药立项、靶点验证、药物设计合成、生物活性评估、药理药代研究、中美临床申报，依托金沙集团1991入口集团开展临床研究，上市申请和上市后再评价等服务。旨在打造大湾区乃至国内具有特色的创新药平台。作为深圳福田生物医药研发公共服务平台的管理公司，充分利用国际医药产业园的核心区位优势和深圳的政策优势，服务和携手入驻企业共同打造生物医药产业新高地。关于金沙集团1991入口 临床研究服务：金沙集团1991入口拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，金沙集团1991入口服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。金沙集团1991入口在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。
2021-05-18
近日，金沙集团1991入口子公司广州金沙集团1991入口生物医药科技园有限公司自主开发的他达拉非原料药（登记号Y20210000073）和自主开发的无水硫酸钠原料药（登记号Y20200001480）在国家药品监督管理局成功备案登记。他达拉非是PDE5的选择性抑制剂，适应症为治疗男性勃起功能障碍（ED，Erectile Dysfunction）和治疗男性勃起功能障碍（ED）合并良性前列腺增生（BPH，Benign Prostatic Hyperplasia）的症状和体征。无水硫酸钠是一种盐类泻药，用于导泻。本品不易为肠道吸收，易溶于水，可在肠内形成高渗盐溶液，从而保持水分，扩张肠道，增强蠕动，且具有化学刺激作用，但不损害肠黏膜。本品在肠道内不吸收，服用后随粪便排除。金沙集团1991入口生物医药科技园目前可提供他达拉非、无水硫酸钠原料药的生产、销售和技术转让服务，欢迎国内外客户垂询。联系人：田海根 联系方式：020-66266009 19866138656
2021-05-11
此前，“袁来如此”专栏就抗体药物和靶标生物分析数据的具体应用以及mAb和L的结合可能产生的问题展开了详细介绍(袁来如此｜大分子生物分析概论（七_）上：LBA测定抗体药物与其靶标的总/游离浓度)，本期将延续上期内容，重点关注抗体药物的定量和靶配体的生物分析方法。“袁来如此”专栏系广州金沙集团1991入口微信公众号打造的科普学术专栏，内容均为金沙集团1991入口子公司深圳博瑞副总经理袁智博士原创。4.抗体药物的定量分析方法虽然可以设计LBA用来测量mAbfree或mAbtotal，但受试剂限制、样本稀释等影响，并不能确定该方法是否仅仅测定mAbfree。因此，可以采取测定mAbtotal的策略。mAbtotal和mAbfree的分析方法见表6，典型的ELISA检测格式见图2。表6. 设计用于测定推定的总体和游离的单克隆抗体的测试格式图 2. 典型的测定mAbtotal或mAbfree的ELISA示意图。mAbtotal的测定方法：a. mAbtotal：捕获抗体non-inhibitory anti-CDR，检测抗体anti-hu IgG。b. mAbtotal：与L预孵育转化为mAbtotal-L，捕获抗体non-inhibitory anti-L，检测抗体anti-human IgG 或non-inhibitory anti-CDR。mAbfree的分析方法：c.二价mAbfree:与L作为捕获及检测的桥接分析方法。d.用于二价和单价的mAbtotal-L的捕获与检测。通用格式:用于测量mAbtotal由于特异性试剂通常是不可及的，所以在临床前阶段通常采用测定mAbtotal的“通用”分析方法。为了与试验物种IgGs的交叉反应最小化，可以使用抗轻链（anti-light-chain）和/或亚型特异性（subclass-specific）试剂（例如图2的a、b使用抗Fc试剂）。同样的方法可以用于多种动物和不同的候选药物，但是对于每个物种，仍然需要验证每个mAb方法。“通用”分析方法可以作为一种“现成的（off-the-shelf）”方法使用，在早期开发中，仅需要很少的优化（在确定特定的测试试剂之前）。然而，这种格式的分析方法不适用于临床样本的检测，因为其中含有mg/mL级别的人体内源性IgG的干扰，需要外加待测物，回收实验评价来确认无内源性组分的干扰。此外，该方法对活性（active）mAb药物没有特异性，但可能会与变性了的（denatured）、化学或蛋白酶降解后的mAb发生反应。互补配对格式:用于mAbtotal或mAbfree的分析互补配对的格式使用的非抑制性抗CDR抗体试剂（抗体试剂识别mAb超可变区域上不参与L结合位点的抗原表位）和通用试剂方法是一种可以用于临床样本的检测方法（例如,图2a使用anti-mAb试剂）。在临床样本中，这种互补决定区域(complementarity-determining regions，CDR)的抗原表位不会出现在内源性人类IgG上。但是却很难获得这样的non-inhibitory anti-CDR mAb试剂。另外，如果使用多克隆抗体试剂，在药物开发项目的生命周期中，维护试剂批次间的一致性也是一个挑战。对特异于mAbfree的测试格式，一对试剂中至少有一个试剂必须与待测物的同一位点结合。这些试剂可能是与L竞争结合的anti-idiotypic抗体（即inhibitory anti-ids）或者是L本身（图2c， d）。这种分析方式的一个变种源自试剂的组合应用（例如，“桥接bridging”格式中，使用相同的试剂捕获和检测mAb，L作为捕获试剂，与anti-idiotypic抗体进行结合检测，反之亦然）。桥接格式的一个优点是为了能够被检测到，mAb必须要有两个functionally free结合位点。使用L的捕获方式要求mAb只有一个供检测的游离结合位点，并且对游离和部分游离的药物都有特异性。但分析结果并没有揭示这两种形式的相对比例。 图 2. 典型的测定mAbtotal或mAbfree的ELISA示意图在mAbfree的竞争式分析格式中，标记的mAb（例如biotin或horseradish peroxidase标记的）允许与样本中未标记的mAb竞争，以结合特定的捕获试剂。标记的mAb的数量将与样本中mAb的数量成反比。但是竞争式方法可能不如非竞争式方法的稳健性好。获得mAbfree真正价值的挑战虽然mAbfree代表拥有物活性的形式，是药代动力学家们的首选，但实际上，即使是设计良好的分析方法，对体内mAbfree浓度的定量也存在着挑战性。正如《结合平衡和对mAbtotal/mAbfree分析方法的挑战》中所讨论的，样品采集条件、处理过程或分析方法都可以对平衡做出干扰影响，改变mAbfree的比例。作为替代方法，样品中mAbfree、Lfree和mAb-L的浓度可由mAbtotal和Ltotal来计算。但是计算是以平衡方程为基础的，这需要对体内平衡解离常数（Kd）有很好的估算。因为动态平衡将随着不同的mAb和相应的L浓度而发生变化，所以需要在存在过量L的情况下检测mAb，然后根据经验判定它确实是mAbtotal或mAbfree的测试方法。图3展示了测试L对mAb干扰的示例。以不同的摩尔比预孵育L和mAb，达到平衡后，用特定ELISA来测定mAb的浓度。以L/mAb的摩尔比为X轴，抑制率为Y轴绘图。对于mAbfree的测定，IC50将接近1。但需要注意的是，用于测试的重组L可能不能完全与其内源性形式一样地结合mAbfree，而导致IC50偏离真实值。图 3. L干扰mAb的测试。a. mAbfree的分析方法的示例：L/mAb摩尔比在大约0.7时的抑制率为50%；b. mAbtotal的分析方法的示例：L/mAb摩尔比约为300时，抑制率为50%。此外，选择一致和稳健的分析方法来支持mAb产品的临床开发也很重要。如果需要改变方法，应同时使用外加药物的样本和真实的研究样本进行方法比较，以确定改变分析方法对PK数据的影响。5.靶配体的生物分析方法总靶标配体(Ltotal)的分析方法Ltotal展示了有关mAb对L累积的影响的信息。由于mAb的半衰期通常比循环系统中L的半衰期长，给药后形成的mAb-L可能不会像Lfree那样快速清除。此外，在某些情况下，作为给药后的响应，膜受体形式中L表达的上调或可溶性L的合成可能增加血液循环中L的浓度。用于Ltotal的分析方法有多种。表7列举了相关方法并总结了这些方法的应用和局限性。表7.临床前和临床开发阶段中，测定Ltotal的方法典型的用于Ltotal的分析方法如图4所示。为了测定Ltotal，可以使用针对与mAb不同的特异性抗原表位的抗L抗体（非抑制性）(图4b)。在这种方法中，如果抗L试剂与mAb的识别区域重叠，mAb可能会干扰分析，导致检测值偏低。相反，mAb可能与L形成复合物，并增强检测信号，导致检测值偏高。对于分析Ltotal来说，稀释样本可能会增加mAb-L复合物的解离，也可使用预处理将结合型的L转化为Lfree(图4a)。分离方法（dissociation methods）取决于mAb对于L的变性（relative denaturation）。图4.典型的Ltotal夹心式ELISA方法示意图. a. 实验前的预处理解离mAb-L复合物。B. 未进行预处理解离。符号与图2a、b相同。游离靶标配体Lfree的分析方法在给药过程中，监测Lfree对确定有效剂量具有重要意义。试剂的选择对Lfree分析的影响与对mAbfree相似，但更加复杂。在许多情况下，与膜结合的L相比，组织中的可溶性L含量较低，可能需要高灵敏度的分析方法来测定Lfree的正常水平。在大多数情况下，mAb/L的高摩尔比对给药后Lfree定量分析的准确度造成了一定的阻碍。但即便如此，仍可获得Lfree的相对趋势，以提供有关mAb的影响和维持所需的Lfree水平等有价值的信息。表8总结了临床前和临床阶段用于测定Lfree的方法，图5展示了典型的测定Lfree的分析方法。特异性的抑制性抗L抗体或mAb（或mAb模拟物）可作为捕获试剂，而特异性的非抑制性抗L抗体可作为检测试剂（图5a）。但是解离结合形式的L（bound form of L）的样本处理步骤和分析条件可能会导致检测值偏高(见《结合平衡和总/游离型分析的挑战》)。表8. 测定游离靶标配体的方法图5. 典型的测定Lfree的夹心式ELISA示意图。a.无预处理分离；b.在ELISA之前，使用μ-affinity柱子分离游离的和结合的L。符号与图2a、b中相同。另一种方法是通过分子筛、固相萃取或亲和分离法，在LBA分析之前，去除结合形式的L(图5b，如使用G蛋白、A蛋白或抗人FC柱)。然而，由于柱子或过滤器表面的吸附作用，这些额外的步骤可能会带来误差，而且在这些分离过程中也可能会发生解离。因此，Lfree的数据只能显示出相对的趋势，而不能作为绝对的定量结果。在使用样本制备方法开发Ltotal和Lfree测定方法的时候，需要重点评估在预期浓度范围内的Lrecovery（L的回收率）以及在预期有或没有mAb的基质中，评估来自样本基质和其它相关结合蛋白的干扰。重要的是要确认在使用最终方法时测定的值是Ltotal还是Lfree。可以采用不同mAb/L摩尔比进行干扰测试，类似于图3所示的实验。图 3. L干扰mAb的测试靶标配体的相对测定方法测定靶标配体 (Ltotal或者Lfree)可以提供一些重要的信息，包括证明mAb与L的体内结合、靶点占用率、有效的mAb浓度以及PK/PD关系。测定L的准确度取决于标准参照（比）物和试剂的质量。当不能获得内源性L的标准参照（比）物时，可以使用重组或合成的L标准参照（比）物。定量的准确度取决于标准参照（比）物与内源性待测物这二者与测试试剂结合的相对活性（relative binding activity）。在分析方法验证的过程中，应评估Ltotal的平行性，以确定该方法是否能像标准参照（比）物一样识别内源性的L。如果缺乏平行性数据，该分析方法只能是半定量的，所产生的数据必须在此背景下进行解释。当没有足够高浓度的内源性L样本来评估平行性时，解释数据时应该谨慎使用绝对浓度这样的术语。在这种情况下，L的相对变化趋势将更加可靠。6.结论和观点为了适当地使用和解释生物分析数据，了解数据的可靠性和局限性是至关重要的。在LBA方法中，捕获和检测试剂是决定该方法的特异性（针对游离的、结合的或总浓度的特异性）的关键组成成分。理解mAb/L的比值和动态平衡对于选择最合适的格式进行方法开发是至关重要的。此外，在疾病模型或特定患者群体中，靶标配体的状况可能与健康对照群体有着非常不同的情况，所以了解在不同物种和疾病状态中出现的mAb/L比值的可变性也很重要。即使拥有高度表征的试剂，也应该理解mAb-L在体内是以动态平衡的方式存在的，因此体外（ex vivo）的测试条件（例如样本稀释和孵育时间）会影响mAb和L的定量以及它们两者之间的平衡，可以通过研究mAb-L平衡，分析操作步骤，评估实验结果，来判断它们是否真实反映了研究样本中的结合关系（binding relationships）。本文的表格中所列出的样品处理策略和定量方法，经常适用于方法开发，其目的是定量分析游离（free）的、总体（total）的和结合了（bound）的mAb和L的各种形式。mAb和L的浓度数据一般用来在药物开发的不同阶段帮助做出具体的决策。在临床前研究中，可能没有相关试剂用于开发定量mAbfree的方法。mAbfree和mAbtotal（当没有检测mAbfree的方法时）的定量数据将用于评估系统暴露量-时间过程与毒性研究结果的关系，并预测人体起始剂量的安全余量。通常情况下，mAb给药的剂量会使得血液中mAb的浓度远超L，因而mAbtotal与mAbfree相近并可以作为mAb活性的指标，进而基于PK-PD模型计算来决定采用多大剂量。在临床评估中，会使用特定试剂测定mAbfree或mAbtotal以描述mAb药物在人体中的分布情况，并将mAb的暴露量与其安全性和有效性联系起来。同时，也有助于更好地理解mAb-L的动力学，为后期临床研究时选择给药方案提供相关信息。在药物开发中，越来越多的研究人员选择使用靶标配体（L）的浓度数据来指导决策。例如，Lfree的数据可用于指导给药剂量和频率的选择。对L动力学的理解有助于确定维持受体占用率所需的mAbfree的有效浓度。在许多情况下，由于Lfree的浓度很低，并且可能随分析条件的变化而变化，定量数据可能是不可靠的。另一种方法是考查给药后Lfree的变化趋势，而不是依赖其绝对值。Ltotal提供了mAb活性的证据，此外，如果mAb–L的结合改变了靶点表达量(例如L的高度积累)，可能需要提醒研究人员注意安全性的问题。可以在PK/PD模型中，使用Ltotal来推断Lfree的浓度。根据Ltotal、Lfree以及mAbfree或者mAbtotal的适当信息，通过PK/PD建模来估计Lfree的体内结合亲和力和抑制作用，这可能有助于给药剂量和频率的选择。由于待测物的形态(游离/总/复合，free/total/complex)和用于定量这些形态的生物分析方法会影响药物暴露量-时间过程的确定，因此在整个药物开发计划的背景下，对生物分析数据的解释保持一致是至关重要的。此外，设计能够解决相关科学问题的生物分析方法也很重要。由于每个靶标及其相关疾病生物学的复杂性和独特性，应与数据的最终用户协商，为每个药物开发项目精心制定定量相关形式的生物分析策略，并考虑药物靶标生物学、药物开发阶段和包括试剂可及性在内的实际挑战。当前满足所有要求且令人满意的生物分析方法少之又少，还需要更多的努力来开发相关方法，所以目前大多数情况下只能使用不太理想的分析方法来支持药物开发的某个阶段。在这种情况下，应该清楚地向所有利益攸关方传达使用不太理想的分析方法时的注意事项、对数据的影响和项目的相关风险，以确保做出恰当的决策。在一些文献中，有些学者使用串联高效色谱-质谱(LC-MS/MS)方法来定量mAb。此种方法涉及酶消化，将mAb转化成小的肽段（以保持在一定的质荷比范围内）。需要注意的是，mAb必须在酶消化前变性，确保mAb与L的分离。因此，LC-MS/MS方法可用于定量mAbtotal。用于蛋白质定量的LC-MS/MS方法将在后续文章中探讨。虽然本文所述的问题和例子可适用于多种类型的生物药，但为了明确起见，本文重点关注的是mAb及其相关的靶标配体L。对于其它生物药的复杂性，如蛋白质、肽和寡核苷酸及其相互作用，还需要进一步考虑扩展这里提出的概念，并在未来探讨。就实际的分析方法开发和结果数据的适当运用而言，提出明确和果断的建议是一个巨大的挑战。本文试图确定在药物开发的每个阶段数据的合用性，以便开发可以用于特定目的的定量分析方法。更重要的是强调了分析方法的局限性（对于适当地解释和使用数据而言）。后续有机会将继续探讨mAbs和非mAbs生物药的相关问题和挑战，如结合mAb的抗药物抗体（ADA），敬请关注。特别声明本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、 官方网络报道等公开渠道, 不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。扩展阅读参 考 文 献1. Lee JW, et al. Bioanalytical approaches to quantify “total” and “free” therapeutic antibodies and their targets: technical challenges and PK/PD applications over the course of drug development. AAPS J. 2011;13(1):99–110.2. Wang W, et al. Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(5):548–58.3. DeSilva B, et al. Recommendations for the bioanalytical method validation of ligand-binding assays to support pharmacokinetic assessments of macromolecules. Pharm Res. 2003;20(11):1885–900.4. Lee JW, et al. Fit-for-purpose method development and validation for successful biomarker measurement. Pharm Res. 2006;23(2):312–28.5. Betts AM, et al. The application of target information and preclinical pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling in predicting clinical doses of a Dickkopf-1 antibody for osteoporosis. J Pharma-col Exp Ther. 2010;333(1):2–13.6. Kuang B, et al. Therapeutic monoclonal antibody concentration monitoring: free or total? Bioanalysis. 2010;2(6):1125–40.7. Baulieu EE. Some aspects of the mechanism of action of steroid hormones. Mol Cell Biochem. 1975;7(3):157–74.8. Reverberi R, Reverberi L. Factors affecting the antigen-antibody reaction. Blood Transfus. 2007;5(4):227–40.9. Lobo ED, Hansen RJ, Balthasar JP. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci. 2004;93(11):2645–68.10. Salimi-Moosavi H, et al. Novel approaches using alkaline or acid/guanidine treatment to eliminate therapeutic antibody interference in the measurement of total target ligand. J Pharm Biomed Anal. 2010;51:1128–33.11. Ezan E, Dubois M, Becher F. Bioanalysis of recombinant proteins and antibodies by mass spectrometry. Analyst.2009;134(5):825–34.12. Dubois M, et al. Immunopurification and mass spectrometric quantification of the active form of a chimeric therapeutic antibody in human serum. Anal Chem. 2008;80(5):1737–45.13. Hagman C, et al. Absolute quantification of monoclonal antibodies in biofluids by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem. 2008;80(4):1290–6.14. Heudi O, et al. Towards absolute quantification of therapeutic monoclonal antibody in serum by LC-MS/MS using isotope-labeled antibody standard and protein cleavage isotope dilution mass spectrome-try. Anal Chem. 2008;80(11):4200–7.15. Luna LG, et al. Ultra performance liquid chromatography isotope dilution tandem mass spectrometry for the absolute quantification of proteins and peptides. Anal Chem. 2008;80(8):2688–93.16. Wang KY, et al. Multiplexed immunoassay: quantitation and profiling of serum biomarkers using magnetic nanoprobes and MALDI-TOF MS. Anal Chem. 2008;80(16):6159–67.17. Lowe PJ, et al. Relationship between omalizumab pharmacokinetics, IgE pharmacodynam-ics and symptoms in patients with severe persistent allergic (IgE-mediated) asthma. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(1):61–76.18. Lachmann HJ, et al. In vivo regulation of interleukin 1beta in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Exp Med. 2009;206(5):1029–36.19. Hormbrey E, et al. A critical review of vascular endothelial growth factor (VEGF) analysis in eripheral blood: is the current literature meaningful? Clin Exp Metastasis. 2002;19(8):651–63.20. Beum PV, et al. Three new assays forrituximab based on its immunological activity or antigenic properties: analyses of sera and plasmas of RTX-treated patients with chronic lymphocytic leukemia and other B cell lymphomas. J Immunol Meth. 2004;289(1–2):97–109.21. Beer PM, et al. Vitreous levels of unbound bevacizumab and unbound vascular endothelial growth factor in two patients. Retina.2006;26(8):871–6.22. Blasco H, et al. Evaluation of a peptide ELISA for the detection of rituximab in serum. J Immunol Meth. 2007;325(1–2):127–39.23. Ceze N, et al. An enzyme-linked immunosorbent assay for therapeutic drug monitoring of cetuximab. Ther Drug Monit. 2009;31(5):597–601.24. Davis RA, et al. A novel method for quantitative measurement of a biomarker in the presence of a therapeutic monoclonal antibody directed against the biomarker. J Pharm Biomed Anal. 2008;48(3):897–901.25. Li H, et al. Development of a method for the sensitive and quantitative determination of hepcidin in human serum using LC-MS/MS. J Pharmacol Toxicol Meth. 2009;59(3):171–80.26. Wang R, et al. The profile of soluble amyloid beta protein in cultured cell media. Detection and quantification of amyloid beta protein and variants by immunopre-cipitation-mass spectrometry. J Biol Chem. 1996;271(50):31894–902.
2021-05-07
近日，金沙集团1991入口子公司广州金沙集团1991入口生物医药科技园有限公司自主开发的他达拉非原料药（登记号Y20210000073）和自主开发的无水硫酸钠原料药（登记号Y20200001480）在国家药品监督管理局成功备案登记。他达拉非是PDE5的选择性抑制剂，适应症为治疗男性勃起功能障碍（ED，Erectile Dysfunction）和治疗男性勃起功能障碍（ED）合并良性前列腺增生（BPH，Benign Prostatic Hyperplasia）的症状和体征。无水硫酸钠是一种盐类泻药，用于导泻。本品不易为肠道吸收，易溶于水，可在肠内形成高渗盐溶液，从而保持水分，扩张肠道，增强蠕动，且具有化学刺激作用，但不损害肠黏膜。本品在肠道内不吸收，服用后随粪便排除。金沙集团1991入口生物医药科技园目前可提供他达拉非、无水硫酸钠原料药的生产、销售和技术转让服务，欢迎国内外客户垂询。联系人：田海根 联系方式：020-66266009 19866138656
2021-05-18
