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本期《袁来如此》为系列文章《大分子生物分析概论》的第八篇，旨在根据已发表的文献资料，初步介绍LBA中的质量控制样品（QC，quality control）制备、认证（qualification）和批次一致性维护的相关概念和实践。由于内容篇幅较长，本文将采取上下篇形式进行推送，敬请垂注！《袁来如此》专栏系广州金沙集团1991入口微信公众号打造的科普学术专栏，内容均为金沙集团1991入口子公司深圳博瑞副总经理袁智博士原创。1.导论配体结合测试方法（LBA）的性能，在研究前方法验证和研究中样本分析期间，体现在QC的效能。需要采用严格和既定的方法合理地管理QC样品的生命周期，内容包括制备、质量控制以及QC性能的监控。虽然在监管机构的指南和有关LBA的文献中有关于QC样品的制备和认证接受标准（acceptance criteria）的相关讨论，但此类文献只是较为初步地讨论了这些参数，且只涉及方法开发和研究前验证的阶段，并没有对QC生命周期管理的问题和对这一过程至关重要的因素做出讨论和解答。关于新QC批次的生产和认证（用来保持QC批次间的一致性和防止测试结果偏移）的许多问题仍然没有得到解决。此外，大多数生物分析实验室缺乏健全的方法或统计工具来监测QC趋势，而这种监测对于QC性能以及生命周期的管理是至关重要的。本文旨在填补这一方面的空白，为QC样品生命周期的管理及其组成部分提供指导、建议和最佳实践。这其中包括：QC的制备、认证和其性能趋势的监控。帮助生物分析实验室，在其标准操作程序 （SOPs）中，定义QC的认证，并制定批次间一致性的指导原则。应当在已验证的分析方法或每个实验室的样本分析计划中，对研究和分析方法特异性的具体要求（assay- and study-specific requirements）和规范加以考虑和做出详细说明。本文主要侧重于用于LBA定量和定性分析中的QC，如药代动力学（PK）和抗药物抗体（ADA）的测试。其他类别的测试方法不在讨论的范畴。2.质量控制样品的制备标准品（Reference standard）、混合样本基质、QC的组成成分、设备和生产策略都是制备用于LBA的QC样品的关键因素。以下各节将根据这些因素展开讨论。质量控制样品（Quality Controls）的构成（composition）QC样品应使用与研究样本基质相似，且尽可能与其接近的基质来制备。例如，如果研究样本是未过滤、未离心或未经活性炭处理的血清，则QC基质也应是未过滤、未离心或未经活性炭处理的同一物种的血清。应使用未稀释（100%）的基质制备QC样品，以便对QC样品与研究样本采取相同的稀释步骤[如最低稀释度（minimum required dilution，MRD）]。但不排除特殊情况，例如用替代基质代替稀有的研究基质（通常很难获得足够数量的稀有基质包括：脑脊液、关节腔滑液或来自某些物种的眼部基质（ocular matrices）等），但这需要适当的理由，并且只允许在需要保留基质（matrix conservation）的情况下使用。缓解基质体量问题的推荐方法是在替代基质中准备3个QC水平中的2个，而在研究基质中制备一个浓度的QC。如果使用替代基质，则需要证明其与研究基质具有等效性。最好使用与制备标准品（calibrators）相同批次的基质来制备QC样品，以增强方法的一致性和重现性。中间原液（intermediate stock）是用于制备QC样品的待测物溶液，可以在下列稀释剂中制备，如水、缓冲液或有机介质（organic media）。当中间原液是水或缓冲液时，QC的最终成分至少为95%（v/v）的样本基质；当使用有机溶剂（如DMSO或乙酸）制备时，最终成分至少为99%（v/v）的样本基质。QCs的独立制备应当分别制备QC样品与标准品，以防止加入待测物时的系统性误差。建议使用不同的中间原液和不同的稀释步骤来制备QC样品和标准品，还建议在每个浓度中独立加入待测物，而不是通过序列稀释（serial dilutions）高浓度的QC样品。这一点尤为重要，因为标准品如果是通过高浓度样品的序列稀释制备的，序列稀释QC样品和标准品能够掩盖稀释线性度的问题，应该避免这种操作。标准品在QC制备时，PK定量分析中的标准品（reference standard）或ADA检测中的阳性对照品（positive antibody control）必须在其有效期内。应该单独建立QC样品的稳定性和有效期（与用于制备的标准品无关），因为QC样品中的待测物是在基质之中，与原液中的标准品是不同的。可以制备、分装和储存将标准品用研究基质或适当稀释剂稀释时所产生的中间原液，以供未来制备QC样品或标准品。在这种情况下，中间原液的稳定性应覆盖其储存窗口期，即从其制备日期起至使用日期为止。这可以通过比较下述2种样品来实现：1. 从冻存的中间原液（frozen intermediate stock）制备的标准品和/或QC样品；2. 使用初始的标准品原液（original reference standard stock）制备的标准品和/或QC样品。合格（Qualified）基质正确地选择用于制备QC样品的基质，对于保证分析方法的质量和防止分析结果漂移是至关重要的。这在ADA检测中尤其重要，因为合格的基质（QMP），作为阴性对照（NC），将直接影响微孔板特异性的切点，必须在已验证的定量分析方法中或适当的SOP中，建立并明确规定适当的基质筛选（screening）、选择（selection）过程以及接受标准。有关基质质量认证（qualification）的建议总结如下。i. 第一个基质的质量认证第一个合格基质的批次认证通常是作为分析方法开发的一部分进行的，并在方法验证时进行正式的认证。& 认证足够体量的合格基质，足以在多个研究和多个药物开发阶段一直使用。至少，有足够体量的合格基质可以满足研究前验证以及一项或多项生物样本分析研究。& 合格基质的储存条件与预期研究样本的储存条件一致（如-20℃或-80℃）。& 制备混合基质（matrix pool）的第一步，是通过比较未添加和添加了待测物的基质样本所产生的分析信号，来筛选单个基质样本或混合基质样本（多个、单个样本的混合物）。& 作为背景值，考察未添加待测物的基质样本的响应值。应当将背景异常高的基质样本剔除，例如，高于PK定量下限（LLOQ）或高于ADA预估切点的样本。对于ADA分析，背景异常低也可能有问题。& 对于PK定量分析，可根据分析方法或实验室SOP中确定的接受标准来评估添加了待测物的基质样本。如建议相对误差（RE）的接受标准在±20%范围内；建议在LLOQ和低QC(LQC)之间的浓度水平上添加待测物到单个基质样本，并且至少在一次分析运行中这样做。& 对于ADA分析，必须强调空白信号（blank signal，NC）的重要性。当没有其它批次的基质可比较时，建议在筛查测试(screen，Tier 1)中评估单个基质样本，并比较组内各个样本的响应值，以评估其原始响应值。应将所有异常高响应值或低响应值的单个基质排除在替换混合基质（replacement matrix pool）之外。在可能的情况下，还应将混合基质（matrix pool）与一组疾病状态的基质样本进行比较，以确定其合用性（suitability）。& 对于PK定量分析，混合基质的背景的接受标准，可以是比预估的LLOQ低2-3倍的基质响应。ADA分析的接受标准，可以是低于预估的切点或在特定的响应范围内。ii. 替换基质批次的质量认证& 使用与认证第一批次相同的分析方法，对替换批次的基质样本进行认证。–确保未外加待测物的现有的和替换的合格基质（QMP）的响应值具有可比性。–对于PK定量分析，应当将替换基质批次与现有合格批次进行比较。至少在一次分析运行中，分析添加了待测物标准品的样本（浓度在LLOQ和LQC之间，至少n=3）。标准品（reference standard）的分析回收率(AR)，在现有和替代批次的基质中，都应在80至120%的范围内。同时，使用两个基质批次制备的样本所测定的标准品浓度之差不超过10%。–为了认证ADA分析中的替换合格基质（replacement QMP），应当使用先前建立的微孔板特异的切点因子，对单个基质样本进行筛查。筛查测试中是阳性的所有单个样本都应排除在替换合格基质之外。另一种方法是直接考察每个基质样本的信噪比(S/N)，应将超过经过验证的切点因子的基质样本排除在替换合格基质之外。以下推荐的是替换合格基质的接受标准: 替换基质批次的响应值，应当在现有基质批次响应值的±10%以内。如果不是，则应当评估一组单个基质样本，并与两个微孔板特异的切点比较，以确定筛查结果是阳性或阴性。其中一个切点是用现有合格基质的阴性对照计算的，另一个切点是用替换合格基质制备的阴性对照计算的。使用这两个切点（现有vs.替换微孔板特异的切点）所得出的筛查结果（阴性/阳性状态）应当相似（comparable），但borderline samples，根据基质响应，可能是阳性或阴性。iii. 基质的背景响应在PK分析中，基质的背景响应应保持在最低状态，因为它影响分析灵敏度，并可能限制定量的范围。对于ADA分析，建议一旦获得验证数据，就应尽快确定基质响应范围的上限和下限。& 在非竞争性定量（如PK）免疫测试中，基质背景不应超过LLOQ的1/3。& 在竞争性免疫分析中，背景值至少为最低校准点数值的1.11倍。这是基于B/B0（最低校准点信号/零校准点信号，lowest calibrator signal/zero calibrator）建议的90%（100/90）。& 在ADA和其他非定量分析中，对基质背景的一般建议是相对发光单位（RLUs）≤200和吸光度≤0.200。有些测试方法的基质背景则比上述建议的要高。& 基质背景的下限由仪器响应决定，不同仪器和不同实验室的仪器响应可能不同。设备& 用于制备QC样品的设备，包括移液器，应进行精密度验证，并应在校准范围内。& 设备校准的过程和频率应在SOP中规定明示。& 在一些实验室，除了定期校准之外，还需要在使用移液器制备QC样品之前进行额外的校准检查，但在一些实验室，如果定期校准仍然有效，则不需要重新进行校准检查。3.QC样品的认证常规的运行接受标准（general run acceptance criteria）此处的一般运行接受标准适用于现有和替换QC批次的认证。此处下列术语：基线批次（baseline QC lots）、遗留QC批次（legacy lots）或QC比较批次（comparator QC lots）可互换使用。对于PK定量分析方法1. QC样品可与之前认证过的，且有已知稳定性的冻存校准品进行比对和认证。如果没有合格的冻存标准品，则应使用重新制备的标准曲线对QC样品进行评估。在后一种方法中，需要加入之前认证过的一组QC样品对新鲜制备的标准曲线进行认证。2. 认证（qualification）是通过评估分析内和分析间的精密度（inter- and intra-assay precision，对所有方法）和准确度(对定量方法)来进行的。3. 对定量和药代动力学分析方法，QC样品必须满足精密度和准确度标准：变异系数(coefficient of variation，CV) ≤20%，RE在±20%之内；定量下限（LLOQ）和上限（ULOQ）：CV≤25%，RE在±25%之内。对于ADA和其它定性分析方法：1. QC样品应满足CV≤20%的标准。2. 现有和替换QC的响应值都应在其相应浓度级别已建立的响应范围内。如果替换的QC批次不在相应的信号范围内，则实验室必须排除故障并确定其根本原因。ADA阳性对照（PC）和阴性对照（NC）信号漂移的潜在原因包括：(a)待测物添加错误；(b) 混合基质选择不当；(c)信号范围设定不正确。后续的故障排除应遵循以下顺序: 首先准备一个新批次的QC样品，如果重复制备的QC仍然失败，则认证一个新批次的合格基质（QMP）；然后重新制备阳性和阴性对照，如果新制备的阳性和阴性对照仍然在其信号范围之外，则纳入研究中测试运行得出的额外数据，进而重新评估已建立的信号范围。每个实验室应当根据足够的测试运行次数所得出的数据，适当地确定验证后信号范围，以避免将其范围设置得过窄或者不适合长期使用。3. 接受标准：高阳性对照（HPC）>低阳性对照（LPC）>切点>阴性对照。对于所有分析方法1. 建议在每次认证的测试运行中，至少测试3组现有和替换QC样品。在这个要求上，个别实验室可能会有所不同。2. 至少三分之二的测试运行应满足上述规定的接受标准。这些认证要求和建议见表I。表1. 替换QC批次（replacement QC lots）认证要求的比较3. 现有的和替换的QC样品必须满足上述的常规运行接受标准。4. 如果替换批次的QC样品不符合上述接受标准，而现有批次合格时，则应将替换批次废除，并制备另一批次的QC样品。当一个浓度水平的替换QC样本不合格时，可以重新制备该浓度水平的QC。5. 如果现有的QC批次在替换批次的认证过程中未能通过接受标准，则应重新分析以确认相关结果。如果现有的批次在重复分析后仍然不合格，那么它就不能用作比对品（comparator）。在这种情况下，应遵循<现有合格批次不存在时的认证>章节所描述的程序和质量标准。第一个批次QC样品的质量认证第一个批次的QC样品，也被称为基线（baseline）或遗留（legacy）批次，通常作为研究前方法验证中的准确度和精密度（A&P）评估的一部分进行认证。对研究前方法验证中的QC批次进行认证时，推荐至少进行独立运行6次，每个QC浓度至少运行3次，至少分2天进行，至少2名分析人员参与。且要求至少4/6的QC认证运行应该满足接受标准，才满足对该批次QC认证（见表1）。在可能的情况下，还建议将该QC批次与方法开发时所用的QC样品建立桥接联系。对这种桥接性评价的接受标准将由各个独立的实验室自行制定， 推荐二者之间的误差为±10%或更低。特定样品的运行接受标准必须满足常规运行接受标准。表1. 替换QC批次（replacement QC lots）认证要求的比较。替换批次QC样品的认证i. 通过与现有合格QC批次比较的认证在研究前的方法验证之外，每次制备替换批次QC样品时，通过与之前认证了的（合格）批次的比较，对替换批次进行认证。为了可靠地进行可比性评估，必须使用相同的冻存或新鲜制备的标准曲线来评估现有的和替换的QC批次。一个替换批次的QC样品至少要经过2个独立的认证运行（qualification runs）。QC认证运行可能在同一天由多个分析人员（至少2名），或同一分析人员在不同天（至少2天）进行。建议在同一认证运行中，至少要包括3组独立的替换批次QC样品和至少3组现有批次的QC样品。一组从单独冻存和分装的QC所制备的样品被定义为一组独立的QC样品（一组有三个浓度级别）。在QC认证过程中，不鼓励在同一测试运行中使用同一冻存和分装的QC制备的一组QC。个别实验室可以制定不同于此处建议的标准，如根据其对所涉及的变异性和风险的评估，分别进行3次独立测试运行，而不是2次。定量LBA方法中，替换QC批次的认证，应当以常规运行接受标准中的规定为基础，同时也应当以其与现有合格QC批次的可比性（comparability）为基础。例如，可比性标准可包括现有批次和替换批次之间±10%或以下的差异。使用现有和替换QC样品的测量浓度，可以用下面的公式确定差异百分比值（%）。替换批次浓度-现在批次浓度用于ADA和其他非定量LBA检测方法, 现有和替换的QC批次都应该满足ADA和定性分析的常规运行接受标准。此外，现有和替换PCs和NCs的响应都应该在各自建立的信号范围内。ii. 不存在现有合格（认证过的）QC批次情况下的认证可能存在这样的情况，即可能不存在遗留的，经认证合格的QC样品，因为这些QC样品已经用完或过期。不存在可比较QC的情况下，建议使用不同的中间原液（intermediate stocks），由不同的分析人员，分别制备两个批次的QC样品。从实际操作上，可以指定一个批次，可能是批量较大的，为主要批次（primary lot）；另一批次，可能是小批量的，就作为参照品（comparator），对主要批次进行认证。对主要和次要批次的对比测试应由2人进行，每人使用独立制备的标准曲线进行测试，每人进行3次测试，至少分2天进行，总共运行6次。至少4/6 (2/3)的QC认证运行应该满足接受标准。也应满足上述的常规运行接受标准。两个替换批次的QC样品应满足±10%或更严格的偏差标准，保证二者中任何一个批次均可接受。表1总结了这些认证要求。在含有内源性待测物的基质中制备的QC的认证在定量PK分析中，当基质中含有待测物的内源性同源物时，所测定的空白基质浓度可能是至关重要的；并应该纳入考虑。有2种方式：1.减法：在报告测定的QC值之前，从测定的QC样品浓度中减去空白基质的浓度；2.加法：将测定的空白基质浓度加上QC的外加待测物浓度，以确定其调整后的标称值。Marcelletti等人介绍了几个案例研究；其中，使用加法和减法，直接比较了加标回收率；这些案例研究评估了具有明显内源性水平的许多生物标记物的回收率。根据这些已发表的案例研究，减法是首选方法，而不推荐使用加法。建议在每个认证运行中至少包含3组空白基质样本，其测定的平均浓度用于调整值（adjusted value）的计算。建议对含有内源性待测物的QC样品，在10-20天内至少进行30次运行，至少有2人参与，每个运行使用≥3组QC样品。此类QC认证的运行接受标准与定量PK方法的常规运行接受标准相同。未知标称浓度（Nominal Concentration）的QC的认证如果QC原液的标称浓度未知，如未纯化的蛋白质和一些商业来源的对照原液（commercial control stocks），或者在血液学检测中，当crude血清/血浆被用作血液因子的来源时，标称浓度必须根据多位分析人员在不同日期进行的多次运行中检测到的平均值来确定。此类测试的适当规范是特异于测试方法的，必须作为研究前测试方法验证的一部分建立起来。QC样品的制备方法是将待测物原液，以特定稀释倍数，加入到经过认证（合格）的空白混合基质或适当的稀释剂（diluent）中。对于所有成功的运行，每个QC的平均测定值就应设定为标称值。建议至少正常实施测试运行30次，由至少2人在10-20天内执行，以设定QC样品的标称浓度。每个测试运行包含 ≥3 组QC。在最初的测定之后，日常分析运行中QC样品的接受标准以及将来替换QC批次的接受标准为已确定的标称值（nominal value）的±20%。任何替换批次的待测物浓度必须在此确定的范围内。由于来自血清和血浆的因子的固有的变异性，可能需要，基于最初的20-30次的运行数据，为每个QC浓度水平指定一个临时的标称值；然后，在有其它可用数据时，重新评估这个标称值的适用性。如果测试方法的内在变异性较大，则可能需要定期地重新评估和重新建立QC的接受范围。前述的PK定量方法的常规运行接受标准也必须得到满足。标称浓度与测定浓度单位不一致的QC的认证酶活性测试方法是QC标称值和测定值单位不同的方法之一。在这些分析测试中，酶类药物的标称(外加)浓度通常是ng/mL或g/mL；然而，加标QC样品测定值的活性单位为nmol/h/mL或nmol/h/g。这些QC单位上的差异构成了独特的挑战，因为它不能计算准确度。在这种情况下，可以通过建立QC的标称活性值（nominal activity value）来克服这个局限性。每个浓度级别的标称QC活性值可以，由至少2人，根据至少30次合格运行的平均测定活性值，在至少10-20天内建立。每次运行至少应包含3组QC样品。所有合格运行的平均活性测定值，即为QC的标称活性值，并可以使用下面的公式计算单个QC样品的%RE：其中，标称QC活性值m30，含义是进行30次运行所测定活性的平均值。在最初的测试完成之后，日常运行和替换QC批次的接受标准就是QC活性标称值的±20%。表2总结了上面讨论的，有关特殊类别的QC样品的注意事项。表2. 对特殊类别QC样品的要求的总结特别声明本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊, 官方网络报道, 等公开渠道, 不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。扩展阅读参 考 文 献1. 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5月24-26日，化学加网2021中国医药CMC产业链企业家科学家高峰论坛在广州隆重举行。中国科学院陈凯先院士、马大为院士、中国工程院陈芬儿院士、暨南大学药学院院长丁克、南方科技大学化学系系主任张绪穆、华东师范大学教授姜雪峰教授等数百名来自医药领域、企业界、学届大咖齐聚一堂，分享研究成果，共谋产业未来。金沙集团1991入口董事长王廷春、副总经理马仁强、子公司美国汉佛莱首席运营官赵东受邀出席本次会议并发表演讲及参与圆桌讨论。在5月24日的分会场四中，马仁强发表了名为《非临床评价在新药审评与投资中的应用》演讲，同与会者分享了动物实验、药理毒理研究等非临床评价业务在新药注册和投资评估中的作用和价值。5月25日，赵东则以《中美双报中的 CMC 考量》为题，在分会场向与会者重点谈及了再生医学在中美双报CMC中的重要作用。5月26日，王廷春出席大会主会场并参与圆桌讨论环节，同与会嘉宾共同围绕如何寻找化学创新与药物产业化升级之间的桥，生命科学原创性研究与生物医药如何产学研结合，复杂制剂的仿制药开发以及纳米制剂的开发，中国人体工程学、制剂学与发达国家的差距，大学药学院与企业药物研究院如何创新共享、合作发展等话题展开讨论，与会嘉宾直抒胸臆，畅谈己见，引得场下掌声阵阵。

昨日（5月20日），DIA 2021中国年会在苏州国际博览中心隆重举行。金沙集团1991入口携子公司美国汉佛莱、上海砝码斯、苏州旭辉检测精彩亮相此次盛会。据介绍，本次DIA 2021中国年会将立足于新药研发国际化和国内创新的双重趋势，内容全面聚焦监管政策创新、科学技术创新以及人才创新三大方向，携手药研领域众多同仁们金鸡湖畔再出发，12年历程再看药物研发全球化的传承与创新。作为国内知名CRO上市企业，金沙集团1991入口与子公司美国汉佛莱、上海砝码斯、苏州旭辉检测的联合展位在现场颇为亮眼。金沙集团1991入口深耕CRO领域近20年，致力于提供创新药临床研究、药学研究、药物评价、中美双报、CDMO生产的一站式全流程研发外包服务。金沙集团1991入口相关负责人表示，金沙集团1991入口与子公司美国汉佛莱、上海砝码斯、苏州旭辉检测联合参展，充分向业界展示了自身在CRO外包服务与中美双报方面的核心实力，令客商进一步了解了金沙集团1991入口在CRO领域的核心竞争力，为后续的交流合作奠定了良好的基础。

近期，广东省药品监督管理局组织GMP认证专家对金沙集团1991入口子公司广州金沙集团1991入口生物医药科技园（下称：金沙集团1991入口科技园）有限公司口服固体车间片剂生产线进行了为期四天的GMP符合性现场检查，检查结论为通过现场核查。这标志着金沙集团1991入口科技园片剂生产线符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求，具备药品上市生产能力，可为客户提供优质的CDMO服务。经过详细全面的现场和文件体系检查，专家组对金沙集团1991入口科技园GMP规范执行情况有了全面了解，对金沙集团1991入口科技园目前的质量管理及片剂生产管理表示认可，整体评估认为金沙集团1991入口科技园药品生产质量管理体系完善，风险可控，运行有效，最终顺利通过片剂生产线的GMP符合性现场考核。检查结论显示，经对广州金沙集团1991入口生物医药科技园有限公司口服固体车间片剂生产线进行药品生产质量管理规范符合性检查（编号：粤20210035），本次检查范围“片剂”符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求，同意该车间和生产线投入药品上市生产。通过GMP符合性检查，标志着金沙集团1991入口生物医药科技园片剂生产线符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求，具备药品上市生产能力。关于金沙集团1991入口生物医药科技园：金沙集团1991入口生物医药科技园位于广州市增城国家经济技术开发区核心区内，注册资本1.22亿元，占地面积33300㎡，园区规划总建筑面积10万㎡，建成后将拥有10000㎡的研发公共服务平台，20000㎡的CDMO生产基地以及70000㎡的孵化场地。CDMO生产基地拥有办公大楼、口服固体制剂车间、液体制剂车间、中药前处理和提取车间、化学原料药合成车间以及消防、动力、污水处理站等配套设施。 药物研发生产公共服务平台（CDMO），已取得片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂、中药前处理和提取、原料药的生产许可证，可提供药物工艺放大研究、临床用药生产、MAH落户、中试和商业批生产、创新药项目投融资等服务。 科技园已获得广州市科技企业孵化器生物医药专业孵化器登记认定，拥有4大GMP中试平台以及检测中心，能为在孵企业提供专业化的实验条件、中试和专业化的技术服务。建成后可容纳创新型企业达140家，是目前增城唯一的生物医药领域专业孵化器。未来，金沙集团1991入口生物医药科技园将成为增城区生物医药行业标杆，集研发、中试、生产一站式服务平台，为增城区培育一批具有竞争力的生物医药创新企业。